TACE Plus HAIC yhdistettynä regorafenibiin paksusuolensyövän maksametastaaseihin, jotka eivät kestä tavanomaisia ​​hoito-ohjelmia (DREAM)

Paksusuolisyöpä on yksi yleisimmistä kasvaimista maailmanlaajuisesti, ja sen vuotuinen ilmaantuvuus on ensimmäinen ruoansulatuskanavan kasvaimissa ja kolmas kaikissa pahanlaatuisissa kasvaimissa Euroopassa ja Yhdysvalloissa, toinen maha-suolikanavan kasvaimissa ja neljäs kaikissa pahanlaatuisissa kasvaimissa. Kiinassa, ja ilmaantuvuus kasvaa jatkuvasti vuosi vuodelta. Maksa on yleisin hematogeenisten etäpesäkkeiden paikka paksusuolen ja peräsuolen syövässä, ja noin 50 %:lle potilaista kehittyy maksametastaaseja sairauden aikana, joista vähintään yli 60 % kuolee maksametastaaseihin. Aiheeseen liittyvät epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että noin 25 %:lla paksusuolen ja peräsuolen syöpäpotilaista diagnosoidaan maksaetäpesäkkeitä, kun taas 15–25 %:lle potilaista kehittyy maksaetäpesäkkeitä radikaalien primaaristen leesioiden jälkeen ja suurimmalle osalle (80-90 %) maksametastaaseista. ei voi saada parantavaa resektiota. Maksametastaasi on tärkein eloonjäämiseen vaikuttava tekijä ja johtava kuolinsyy CRC-potilailla. Hoitamattomien potilaiden, joilla oli fokaalisia maksaetästaaseja, eloonjäämisajan mediaani oli vain 6,9 kuukautta, ja leikkaukseen kelpaamattomien potilaiden 5 vuoden eloonjäämisaste oli lähes 0.

Primaaristen leesioiden ja maksametastaasien kirurginen resektio on suositeltavin menetelmä kolorektaalisten maksametastaasien (CLRM) parantamiseksi, mutta vain 10–20 % potilaista katsotaan soveltuvan metastaasin kirurgiseen poistamiseen alkuperäisen diagnoosin yhteydessä. FOLFOXin tai XELOXin tavanomaista ensilinjan kemoterapiaa käytettiin ei-leikkaukseen kelpaavaan CLRM:ään, ja mediaani PFS oli noin 7,0-12,3 kuukautta, kun käyttöjärjestelmä oli noin 15,0-29,8 kuukaudet. Ensimmäisen tai toisen linjan järjestelmähoidon epäonnistumisen jälkeen potilaan ennuste oli kuitenkin erittäin huono, ja luonnollisen eloonjäämisen mediaani oli vain 3,5 kuukautta. Jopa molekyylipainotteisilla lääkkeillä, kuten setusimabi tai bevasitsumabi, mediaani PFS oli vain 4,8-6,8 kuukautta, kun käyttöjärjestelmä oli vain 11-15 kuukautta. Näiden potilaiden hoito on edelleen olemassa oleva kliininen vaikeus. Regefenib on uusi kohdennettu lääke pitkälle edenneen paksusuolen kolmannen linjan hoitoon, joka pienimolekyylisenä monikohdekinaasi-inhibiittorina vaikuttaa angiogeneesiin, proliferaatioon ja mikroympäristöön estämällä kasvaimen angiogeneesiä, proliferaatiota ja muita kohteita, kuten VEGFR1, VEGFR2. , VEGFR3, TIE2, Kit, RET, PDGFR, FGFRl jne. Se on nyt hoitomenetelmä, jota suositellaan kolmannen ja sitä korkeamman CLRM:n hoitoon tärkeimmissä kotimaisissa ja ulkomaisissa ohjeissa, kuten National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society of Medical Oncology (ESMO) ja Chinese Clinical. Cancer Congress (CSCO) jne. Prospektiivisen monikeskustutkimuksen CORRECT-tutkimuksessa verrattiin regorofenibin ja lumelääkkeen tehoa potilailla, joilla oli metastasoitunut paksusuolensyöpä yli toisen rivin, regorofenibiryhmän mediaaniin merkittävästi parempaan kuin lumeryhmässä (6,4 kuukautta vs. 5,0 kuukautta, HR). =0,77), mikä vahvisti regorofenibin suositellun sijainnin kolmannen linjan CLRM:ssä. Jatkettu käyttöjärjestelmä oli kuitenkin myös vain 1,4 kuukautta, mikä ei ollut tyydyttävä. Tätä varten tällaisten edistyneiden lääkeresistenttien CLRM-potilaiden eloonjäämisasteen parantamisesta tulee tärkeä kliininen ongelma, joka vaatii välitöntä huomiota.

Vähäinvasiivisen paikallishoidon oikea-aikaista lisäämistä pidetään lupaavana tapana ratkaista tämä ongelma, ja kemoterapian ja embolisaation interventioreitti on yksi käytetyimmistä kliinisistä menetelmistä. Ottaen huomioon, että paksusuolensyövän maksaetäpesäkkeet saadaan pääasiassa maksavaltimosta (90–95 %), kun taas normaali maksan parenkyyma saadaan pääasiassa porttilaskimosta, transhepaattisen syövän paikalliselle interventiolle tarjotaan anatominen perusta ja kliininen perusta. valtimo, mukaan lukien transkatetrivaltimon kemoembolisaatio (TACE) ja maksavaltimon infuusiokemoterapia (HAIC) jne. Näillä yrityksillä voidaan tehokkaasti kontrolloida maksansisäistä kasvainkuormitusta ja saavuttaa kliinisessä käytännössä laajasti käytetty tavoite potilaiden eloonjäämisajan pidentämisestä. Vuoden 2020 painoksessa Kiinan ohjeet maksametastaasien diagnosoimiseksi ja kokonaisvaltaiselle hoidolle paksusuolen ja peräsuolen syövässä todetaan selkeästi, että HAIC- tai TACE-hoitoa voidaan käyttää refraktaarisille potilaille, joilla on pääasiassa maksaetäpesäkkeitä, suuri kasvainkuorma ja vähäinen lääkehoitovaikutus tai jotka eivät siedä sitä. systeeminen hoito [4]. Sekä vuoden 2016 ESMO:n että 2021 NCCN:n kolorektaaliohjeissa määrätään myös, että TACE tai HAIC voidaan suorittaa CRLM-potilaille, joiden kemoterapian teho on heikko ehdollisissa sairaaloissa, tai käyttää kliiniseen tutkimukseen. Niiden joukossa irinotekaanilla ladatut lääkkeitä eluoivat helmet-TACE (DEBIRI-TACE) on klassinen interventiohoito CLRM:lle, joka voi embolisoida kasvaimen verisuonia, estää kasvaimen verenkierron ja saada kemoterapeuttisia lääkkeitä vapautumaan hitaasti ja jatkuvasti kasvaimen mikroverenkiertoa, mikä parantaa parantavaa vaikutusta. Useat prospektiiviset tutkimukset ovat osoittaneet DEBIRI-TACEn tehokkuuden paremman systeemiseen kemoterapiaan tai tavanomaiseen lipiodol TACE:hen verrattuna CLRM-potilailla ilman toksisen sivuvaiheen lisäämistä. Potilaille, joilla on suolistosyövän maksaetästaaseja ja jotka eivät ole saaneet tavallista kemoterapiaa, DEBIRI-TACE:n käyttöönotolla saavutetaan mediaani PFS enintään 5 kuukaudessa ja mediaani OS enintään 8 kuukaudessa. DEBIRI-TACE on jopa tehokas ja turvallinen kolorektaalisyövän maksametastaaseille, jotka ovat alttiina irinotekaanisysteemisen kemoterapian epäonnistumiselle, mikä tarjoaa perustan CLRM:lle toisen rivin yläpuolella.

TACE:n on kuitenkin vaikea saavuttaa täydellistä tuumorinekroosia ei-radikaalisena hoitomuotona, ja sen aiheuttama iskeeminen vaurio johtaa angiogeneesiin liittyvien molekyylien voimistumiseen, mikä myöhemmin edistää kasvaimen kasvua, invaasiota ja etäpesäkkeitä. Tässä tapauksessa regorofenibin ja TACE:n yhdistelmä voi sekä tehostaa kasvaimen vähentämisvaikutusta että estää TACE:n aiheuttamaa angiogeenistä vaikutusta sekä kasvaimen kasvua täydentämällä toisiaan. Lisäksi ilmoitettiin, että regofiniilin aiheuttamat haittavaikutukset olivat pääasiassa väsymys, käsien ja jalkojen oireyhtymä ja ripuli jne., kun taas vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu ja kuume ylittivät DEBIRI-TACE:n aiheuttamat haittavaikutukset. yleinen. Näillä kahdella lähestymistavalla ei ollut ilmeisiä päällekkäisiä vaikutuksia, mikä osoittaa TACE:n ja regofenibin yhdistelmän turvallisuuden ja toteutettavuuden, mikä vahvistettiin äskettäin julkaistussa retrospektiivisessä tutkimuksessa. Analyysi, joka koski 76 CLRM-potilasta, jotka eivät olleet saaneet aiempaa kemoterapiaa, havaitsivat, että verrattuna yksittäiseen regorofeenibihoitoon, DEBIRI-TACE yhdistettynä yksittäiseen hoitoon saavutti korkeamman paikallisen vasteen (ORR 35,3 % vs 7,1 %, P = 0,002; DCR 76,5 % vs 47,6 %). P = 0,011), ja pidempi mediaani PFS (7,6 vs 4,1 kuukautta, P < 0,001) ja OS (15,7 vs 9,2 kuukautta, P < 0,001), ja sivureaktio oli vastaava (P> 0,05). Yllä olevat tulokset vahvistavat edelleen paikallisen interventiohoidon tärkeän potentiaalin yhdessä regofenibin kanssa CRLM:n posteriorisessa hoidossa. Se on tärkeä kliininen ongelma, jota kannattaa edelleen tutkia parantaakseen edelleen parantavaa vaikutusta tällä perusteella useammille potilaille.

TACE-verisuonten embolisaatiovaikutuksesta poiketen HAIC:n etuna on se, että se toimittaa suuria annoksia kemoterapeuttisia lääkkeitä suoraan maksavaltimokasvaimen verenkiertohaaraan, mikä voi lisätä paikallista lääkeainepitoisuutta ja vähentää systeemisiä sivureaktioita, mikä tekee siitä vähitellen tehokkaan. hoitoon ei-leikkaukseen kelpaavaa CRLM:ää varten. Lisäksi on osoitettu, että jopa systeemisen kemoterapian epäonnistumisen jälkeen sama kemoterapia-ohjelma on edelleen tehokas ja kokonaiseloonjäämisaika voidaan pidentää 7,7-19 kuukauteen. Sloan Catherine Cancer Memorial Hospitalin vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa 65 % tutkimukseen osallistuneista CRLM-potilaista sai toisen tai kolmannen linjan hoitoa, ja ORR oli 76 % 5-Fu:lla ja systeemisellä kemoterapialla bevasitsumabin kanssa tai ilman, ja noin 47 % alun perin ei-leikkauskelpoisista potilaista muutettiin leikkauskelpoisiksi potilaiden mediaaniin ollessa 38 kuukautta. Vuonna 2016 julkaistussa eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa (OPTILIV) kaikki tutkimukseen osallistuneet potilaat saivat yleistä systeemistä hoitoa ja yhdistettyä systeemistä setuksimabia valtimoperfuusion kanssa (oksaliplatiini, irinotekaani ja 5-Fu), ja 29,7 % näistä potilaista muutettiin resekoitaviksi. mediaani OS 35,2 kuukautta leikkauksen jälkeen. Yllä olevat tutkimukset viittaavat siihen, että HAIC voi silti saavuttaa korkean vaste- ja resektionopeuden tehokkaana täydentävänä menetelmänä systeemisen hoidon epäonnistumisen jälkeen.

Teoriassa HAIC yhdistettynä TACE:hen voi hallita pieniä etäpesäkkeitä ja embolisia jäännösleesioita, ja niiden yhdistelmä voi täydentää toisiaan ja parantaa tehoa. Todellakin, jo vuonna 2014 japanilaiset tutkijat olivat raportoineet useista TACE-tapauksista yhdistettynä HAIC:iin mahasyövän maksametastaasien menestyksekkäässä hoidossa. Viime aikoina tätä interventioyhdistelmämallia on raportoitu myös peräkkäin primaarisessa maksasyövässä. Tutkimuksessa, johon osallistui 83 potilasta, joilla oli keskivaikea ja pitkälle edennyt HCC, raportoitiin, että TACE ja paikallinen vasteprosentti, konversioresektioprosentti, PFS ja OS HAIC-ryhmässä olivat parempia kuin TACE-ryhmässä yksinään, ja niillä oli vertailukelpoinen asteen 3/4 haittavaikutusaste; toinen tutkimus osoitti myös TACE:n tehokkuuden ja toteutettavuuden yhdessä HACI:n ja sorafenibin kanssa edenneen maksasyövän hoidossa, sillä yli 50 % 66 potilaasta ith HCC saavutti PFS:n 6 kuukauden ajan, ja sivureaktiot voitiin sietää. Kuitenkin CLRM:ssä vain yhdessä retrospektiivisessä tutkimuksessa tutkittiin 162 potilaan tehoa, jotka saivat TACE:ta ja HAIC:a kemoterapian epäonnistumisen jälkeen, ja havaittiin, että kokonaismediaani OS yhdistelmähoitoryhmässä saattoi olla jopa 29,5 kuukautta (laskettuna varmasta diagnoosista) ja 15,6 kuukautta. kuukautta (laskettu ensimmäisestä TACE:sta ja HAIC:sta), kun DCR oli 75 %. Vakavien haittavaikutusten osalta 15 potilaalla (9,26 %) oli asteen 3/4 myelosuppressio, ja yhdellä (0,62 %) oli maksan paise, joka oli toipunut vedenpoiston jälkeen. Yllä olevat todisteet viittaavat TACE:n ja HAIC:n merkittävään potentiaaliin CRLM:n posteriorisessa hoidossa. TACE-, HAIC- ja regofenibihoidon yhdistelmän tehokkuutta tulee tutkia CRLM-potilailla, jotka ovat aiemmin epäonnistuneet toisen linjan kemoterapiassa, sekä 1 + 1 + 1> 3 -vaikutuksen saavuttamista.

CalliSpheres-lääkkeitä eluoivat helmet on uusi lääkettä kuljettava mikropallo, joka on itsenäisesti kehitetty itsenäisillä immateriaalioikeuksilla Kiinassa ja joka on saanut kansallisen keksintöpatentin. Tuote on valmistettu vesiliukoisista ja myrkyttömistä polymeeribiomateriaaleista, joilla ei ole sivuvaikutuksia kemiallisen modifioinnin jälkeen, ja siinä on kooltaan tasainen mikropallon muoto, sileä pinta, hyvä verisuspensio, vaihteleva elastisuus ja puristuvuus, korkea lääkkeen latausnopeus, suuri kuorma, pitkä hidas vapautumisaika, kyky imeä erilaisia ​​​​kemoterapialääkkeitä ja monia muita ominaisuuksia. CalliSpheresin käyttöohjeet sisältävät lataavia irinotekaanimenetelmiä ja käyttöaiheita, ja CLRM:n hoitoa on raportoitu joissakin kliinisissä tutkimuksissa.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia CalliSpheres-lääkkeitä eluoivien helmien kliinistä tehoa ja turvallisuutta, joihin on ladattu irinotekaania yhdistettynä HAIC:iin ja Regorafenibiin kolorektaalisyövän maksametastaasien hoidossa aikaisemman kemoterapian epäonnistumisen jälkeen, jotta löydettäisiin tehokkaampi posteriorinen hoitosuunnitelma maksalle. metastaasit suolistosyöpässä.