TACE Plus HAIC kombinerat med regorafenib för levermetastasering av kolorektal cancer som är refraktär mot standardbehandlingsregimer (DREAM)

Kolorektal cancer är en av de vanligaste tumörerna i världen, med en årlig incidens som är den första i mag-tarmkanalen och den tredje i alla maligna tumörer i Europa och USA, den andra i mag-tarmkanalen och den fjärde i alla maligna tumörer. i Kina, med en kontinuerligt ökande frekvens år för år. Levern är det vanligaste stället för hematogen metastasering vid kolorektal cancer, och cirka 50 % av patienterna utvecklar levermetastaser under sjukdomsprocessen, varav åtminstone över 60 % kommer att dö av levermetastaser. Relaterade epidemiologiska studier har visat att cirka 25 % av kolorektalcancerpatienterna diagnostiseras med levermetastaser, medan ytterligare 15 % till 25 % av patienterna utvecklar levermetastaser efter radikala primära lesioner, och den stora majoriteten (80 %-90 %) av levermetastaser kan inte få botande resektion. Levermetastaser är den främsta påverkande faktorn för överlevnad och den vanligaste dödsorsaken hos CRC-patienter. Medianöverlevnaden för de obehandlade patienterna med fokala levermetastaser var endast 6,9 månader, och 5-årsöverlevnaden för de icke-opererbara patienterna nådde nästan 0.

Kirurgisk resektion av primära lesioner och levermetastaser är den föredragna metoden för att bota kolorektala levermetastaser (CLRM), men endast 10%-20% av patienterna anses lämpliga för kirurgisk resektion av metastaser vid initial diagnos. Den standardiserade första linjens kemoterapi för FOLFOX eller XELOX användes för inoperabel CLRM, och median-PFS var cirka 7,0-12,3 månader, medan operativsystemet var cirka 15,0-29,8 månader. Men efter misslyckandet av första- eller andrahandsbehandlingen var patientens prognos extremt dålig, med en naturlig medianöverlevnad på endast 3,5 månader. Även med molekylärt riktade läkemedel som cetusimab eller bevacizumab var median-PFS endast 4,8-6,8 månader, medan operativsystemet bara var 11-15 månader. Behandling för dessa patienter är fortfarande den befintliga kliniska svårigheten. Regefenib är ett nytt riktat läkemedel för tredje linjens behandling av avancerad kolorektum, som, som en liten molekyl multi-target kinashämmare, påverkar angiogenes, proliferation och mikromiljö genom att hämma tumör angiogenes, proliferation och andra mål såsom VEGFR1, VEGFR2 , VEGFR3, TIE2, Kit, RET, PDGFR, FGFRl, etc. Det är nu behandlingsmetoden som rekommenderas för behandling av tredje linjen och över CLRM i de stora inhemska och utländska riktlinjerna som National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society of Medical Oncology (ESMO) och Chinese Clinical Cancer Congress (CSCO), etc. Den prospektiva multicenterstudien CORRECT jämförde effekten av regorofenib och placebo hos patienter med metastaserad kolorektalcancer över den andra linjen, med median OS i regorofenibgruppen signifikant bättre än i placebogruppen (6,4 månader vs. 5,0 månader, HR =0,77), vilket fastställde den rekommenderade positionen för regorofenib i tredje linjens CLRM. Men det utökade operativsystemet var också bara 1,4 månad, vilket inte var tillfredsställande. För detta ändamål blir förbättring av överlevnaden för sådana avancerade läkemedelsresistenta CLRM-patienter en viktig klinisk fråga som kräver omedelbar uppmärksamhet.

Tidig tillägg av minimalt invasiv lokal behandling anses vara ett lovande sätt att lösa detta problem, och den interventionella vägen för kemoterapi och embolisering är en av de mest använda kliniska metoderna. Med tanke på att levermetastaser av kolorektal cancer huvudsakligen tillförs av leverartären (90 % till 95 %), medan det normala leverparenkymet huvudsakligen tillhandahålls av portvenen, tillhandahålls en anatomisk grund och en klinisk grund för den lokala interventionen av den transhepatiska artär, inklusive transkateter arteriell kemoembolisering (TACE), och leverartärinfusionskemoterapi (HAIC), etc. Dessa försök kan effektivt kontrollera den intrahepatiska tumörbelastningen och uppnå målet att förlänga patientens överlevnad, som har använts i stor utsträckning i klinisk praxis. I 2020 års upplaga av de kinesiska riktlinjerna för diagnostik och omfattande behandling av levermetastaser vid kolorektal cancer står det tydligt att HAIC eller TACE kan användas på refraktära patienter med levermetastaser främst, stor tumörbelastning och obetydlig läkemedelsbehandlingseffekt, eller de som inte kan tolerera systemisk behandling [4]. Både 2016 ESMO och 2021 NCCN kolorektala riktlinjer föreskriver också att TACE eller HAIC kan utföras på CRLM-patienter med dålig kemoterapieffekt på villkorade sjukhus, eller användas för klinisk forskning. Bland dem är irinotekan-laddade läkemedelsavgivande pärlor-TACE (DEBIRI-TACE) en klassisk interventionsbehandling för CLRM, som kan embolisera tumörens blodkärl, blockera tumörens blodtillförsel och göra den långsamma och kontinuerliga frisättningen av kemoterapeutiska läkemedel i tumörens mikrocirkulation, vilket förbättrar den botande effekten. Flera prospektiva studier har visat överlägsenhet hos DEBIRI-TACE-effekten jämfört med systemisk kemoterapi eller konventionell lipiodol-TACE på CLRM-patienter utan att öka den toxiska sidofasen. För patienter med levermetastaser i tarmcancer som har misslyckats med standardkemoterapi, uppnår implementeringen av DEBIRI-TACE en median PFS upp till 5 månader och en median OS upp till 8 månader. DEBIRI-TACE är till och med effektivt och säkert för levermetastaser i kolorektal cancer som är föremål för misslyckande med irinotekan systemisk kemoterapi, vilket ger grunden för CLRM över den andra linjen.

Det är emellertid svårt för TACE att uppnå fullständig tumörnekros som ett icke-radikalt behandlingssätt, och dess inducerade ischemiska skador kommer att leda till uppreglering av angiogenesrelaterade molekyler, vilket i efterhand främjar tumörtillväxt, invasion och metastasering. I detta fall kan kombinationen av regorofenib med TACE både förstärka den tumörreducerande effekten och hämma den TACE-inducerade angiogena effekten såväl som tumörtillväxt genom att komplettera varandra. Dessutom rapporterades att biverkningarna orsakade av regofinil huvudsakligen var trötthet, hand- och fotsyndrom, och diarré, etc., medan buksmärtor, illamående, kräkningar och feber över biverkningarna orsakade av DEBIRI-TACE var de mest allmänning. Biverkningar av dessa två metoder hade inga uppenbara överlappande effekter, vilket tyder på säkerheten och genomförbarheten av kombinationen av TACE med Regofenib, vilket bekräftades i en nyligen publicerad retrospektiv studie. En analys av 76 CLRM-patienter som hade misslyckats med tidigare kemoterapi fann att jämfört med monoterapi med regorofenib engångsbehandling, uppnådde DEBIRI-TACE i kombination med singel en högre lokal svarsfrekvens (ORR 35,3 % vs 7,1 %, P = 0,002; DCR 76,5 % vs 47,6 %, P = 0,011), och en längre median-PFS (7,6 vs 4,1 månader, P <0,001) och OS (15,7 vs 9,2 månader, P <0,001), och sidoreaktionen var ekvivalent (P> 0,05). Ovanstående resultat bekräftar ytterligare den viktiga potentialen hos lokal interventionsterapi kombinerat med regofenib i den bakre behandlingen av CRLM. Det är ett viktigt kliniskt problem som är värt att utforska ytterligare att förbättra den läkande effekten på denna bas till förmån för fler patienter.

Till skillnad från TACE vaskulär emboliseringseffekt har HAIC fördelen att direkt leverera höga doser av kemoterapeutiska läkemedel till blodtillförselgrenen av leverartärtumören, vilket kan öka den lokala läkemedelskoncentrationen och minska de systemiska bireaktionerna, vilket gradvis gör det till en effektiv behandling för inoperabel CRLM. Dessutom har det visat sig att även efter misslyckande med systemisk kemoterapiregim är samma kemoterapiregim fortfarande effektiv, och den totala överlevnaden kan förlängas till 7,7-19 månader. I en klinisk fas II-studie från Sloan Catherine Cancer Memorial Hospital var 65 % av de inskrivna CRLM-patienterna på andra eller tredje linjens behandling, med en ORR på 76 % med 5-Fu och systemisk kemoterapi med eller utan bevacizumab, och ca. 47% av initialt icke-opererbara patienter konverterades till resekterbara, med en medianoperation på 38 månader. I en europeisk multicenterstudie (OPTILIV) publicerad 2016, fick alla inskrivna patienter overline systemisk terapi och kombinerad systemisk cetuximab med arteriell perfusion (oxaliplatin, irinotekan och 5-Fu), och 29,7 % av dessa patienter omvandlades till resekterbara, med en median OS på 35,2 månader efter resektion. Ovanstående studier tyder på att HAIC fortfarande kan få en hög svarsfrekvens och resektionsfrekvens som en kraftfull kompletterande metod efter systemisk behandlingssvikt.

Teoretiskt kan HAIC kombinerat med TACE kontrollera små metastaser och emboliska kvarvarande lesioner, och deras kombination kan komplettera varandra och förbättra effekten. Så tidigt som 2014 hade japanska forskare faktiskt rapporterat flera fall av TACE kombinerat med HAIC för framgångsrik behandling av levermetastaser av magcancer. Nyligen har denna interventionella kombinationsmodell också successivt rapporterats vid primär levercancer. En studie som involverade 83 patienter med medelhög och avancerad HCC rapporterade att TACE och lokal svarsfrekvens, konverteringsresektionsfrekvens, PFS och OS i HAIC-gruppen var bättre än enbart TACE-gruppen och hade en jämförbar grad 3/4 biverkningsfrekvens; en annan studie visade också effektiviteten och genomförbarheten av TACE kombinerat med HACI och sorafenib vid avancerad levercancer, med mer än 50 % av de 66 patienterna med HCC som uppnådde en PFS i 6 månader, och biverkningarna kunde tolereras. I CLRM undersökte dock endast en retrospektiv studie effekten av 162 patienter som fick TACE och HAIC efter kemoterapisvikt, och fann att den totala median-OS i den kombinerade behandlingsgruppen kunde vara upp till 29,5 månader (beräknat från den definitiva diagnosen) och 15,6 månader (beräknat från första TACE och HAIC), med en DCR som når 75 %. För allvarliga biverkningar hade 15 patienter (9,26 %) grad 3/4 myelosuppression och en (0,62 %) utsattes för leverabscess, efter att ha återhämtat sig efter dränering. Ovanstående bevis tyder på den viktiga potentialen hos TACE kombinerat med HAIC i den posteriora behandlingen av CRLM. Ytterligare utforskningar bör göras om effektiviteten av kombinationen av TACE-, HAIC- och regofenib-behandlingen hos CRLM-patienter som tidigare har misslyckats med andra linjens kemoterapi, såväl som uppnåendet av effekten 1 + 1 + 1> 3.

CalliSpheres läkemedelsavgivande pärlor är en ny läkemedelsbärande mikrosfär som är oberoende utvecklad med oberoende immateriella rättigheter i Kina och har erhållit det nationella uppfinningspatentet. Produkten är tillverkad av vattenlösliga och giftfria polymerbiomaterial utan biverkningar efter kemisk modifiering, med en mikrosfärform som är likformig i storlek, slät yta, bra blodsuspension, variabel elasticitet och kompressibilitet, hög läkemedelsladdningshastighet, stor belastning, lång långsam frisättningstid, förmågan att absorbera en mängd olika kemoterapiläkemedel och många andra egenskaper. Instruktionerna för användning av CalliSpheres inkluderar laddning av irinotecan metoder och indikationer, och behandlingen av CLRM har rapporterats i några kliniska studier.

Denna studie syftar till att undersöka den kliniska effekten och säkerheten av CalliSpheres läkemedelsavgivande pärlor laddade med irinotekan i kombination med HAIC och Regorafenib vid behandling av levermetastaser i kolorektal cancer efter tidigare misslyckande med kemoterapi, för att hitta en mer effektiv bakre behandlingsplan för levern. metastaser i tarmcancer.