TACE Plus HAIC w skojarzeniu z regorafenibem w leczeniu przerzutów do wątroby raka jelita grubego opornego na standardowe schematy leczenia (DREAM)

Rak jelita grubego jest jednym z najczęściej występujących nowotworów na świecie, a roczny współczynnik zapadalności zajmuje pierwsze miejsce wśród nowotworów przewodu pokarmowego, trzecie wśród wszystkich nowotworów złośliwych w Europie i Stanach Zjednoczonych, drugie pod względem nowotworów przewodu pokarmowego i czwarte wśród wszystkich nowotworów złośliwych w Chinach, gdzie z roku na rok wskaźnik zapadalności stale rośnie. Wątroba jest najczęstszym miejscem przerzutów krwiotwórczych w raku jelita grubego i u około 50% pacjentów w trakcie procesu chorobowego powstają przerzuty do wątroby, z czego co najmniej ponad 60% umrze z powodu przerzutów do wątroby. Powiązane badania epidemiologiczne wykazały, że u około 25% pacjentów z rakiem jelita grubego rozpoznaje się przerzuty do wątroby, u kolejnych 15–25% pacjentów przerzuty do wątroby powstają po radykalnych zmianach pierwotnych, a zdecydowana większość (80–90%) przerzutów do wątroby nie można uzyskać resekcji leczniczej. Przerzuty do wątroby są głównym czynnikiem wpływającym na przeżycie i główną przyczyną zgonów pacjentów z CRC. Mediana przeżycia nieleczonych chorych z ogniskowymi przerzutami do wątroby wyniosła zaledwie 6,9 ​​miesiąca, a przeżywalność 5-letnia chorych nieoperacyjnych osiągnęła prawie 0.

Chirurgiczna resekcja zmian pierwotnych i przerzutów do wątroby jest preferowaną metodą leczenia przerzutów do wątroby jelita grubego (CLRM), ale tylko 10–20% pacjentów uważa się za kwalifikujących się do chirurgicznej resekcji przerzutów w momencie wstępnego rozpoznania. W przypadku nieoperacyjnego CLRM stosowano standardową chemioterapię pierwszego rzutu w leczeniu FOLFOX lub XELOX, a mediana PFS wynosiła około 7,0–12,3 miesięcy, podczas gdy OS wynosił około 15,0-29,8 miesiące. Jednakże po niepowodzeniu leczenia systemowego pierwszej lub drugiej linii rokowanie dla pacjenta było wyjątkowo złe, a mediana naturalnego przeżycia wynosiła zaledwie 3,5 miesiąca. Nawet w przypadku leków celowanych molekularnie, takich jak cetusimab czy bewacyzumab, mediana PFS wynosiła jedynie 4,8–6,8 miesięcy, podczas gdy OS wynosił zaledwie 11-15 miesięcy. Leczenie tych pacjentów pozostaje istniejącą trudnością kliniczną. Regefenib to nowy lek celowany do leczenia trzeciego rzutu zaawansowanej choroby jelita grubego, który jako drobnocząsteczkowy, wielokierunkowy inhibitor kinazy wpływa na angiogenezę, proliferację i mikrośrodowisko poprzez hamowanie angiogenezy, proliferacji i innych celów, takich jak VEGFR1, VEGFR2 nowotworu , VEGFR3, TIE2, Kit, RET, PDGFR, FGFR1 itp. Obecnie jest to metoda leczenia zalecana w leczeniu CLRM trzeciego rzutu i powyżej w głównych wytycznych krajowych i zagranicznych, takich jak Krajowa Comprehensive Cancer Network (NCCN), Europejskie Towarzystwo Onkologii Medycznej (ESMO) i Chińskie Centrum Kliniczne. Kongres Raka (CSCO) itp. W prospektywnym wieloośrodkowym badaniu klinicznym CORRECT porównano skuteczność regorofenibu i placebo u chorych na raka jelita grubego z przerzutami powyżej drugiej linii, przy czym mediana OS w grupie regorofenibu była istotnie lepsza niż w grupie placebo (6,4 miesiąca vs. 5,0 miesięcy, HR =0,77), co ustaliło zalecaną pozycję regorofenibu w CLRM trzeciej linii. Jednak wydłużony OS również wynosił tylko 1,4 miesiąca, co nie było zadowalające. W tym celu poprawa przeżywalności takich pacjentów z zaawansowanym lekoopornym CLRM staje się ważnym problemem klinicznym wymagającym natychmiastowej uwagi.

Wczesne dodanie małoinwazyjnego leczenia miejscowego uważa się za obiecujący sposób rozwiązania tego problemu, a interwencyjna droga chemioterapii i embolizacji jest jedną z najczęściej stosowanych metod klinicznych. Biorąc pod uwagę, że przerzuty raka jelita grubego do wątroby są zaopatrywane głównie przez tętnicę wątrobową (90% do 95%), podczas gdy prawidłowy miąższ wątroby jest zaopatrywany głównie przez żyłę wrotną, istnieją podstawy anatomiczne i kliniczne dla miejscowej interwencji przezwątrobowej tętnicy, w tym przezcewnikowej chemoembolizacji tętniczej (TACE) i chemioterapii wlewem do tętnicy wątrobowej (HAIC) itp. Próby te mogą skutecznie kontrolować obciążenie nowotworem wewnątrzwątrobowym i osiągnąć cel, jakim jest wydłużenie przeżycia pacjentów, co jest szeroko stosowane w praktyce klinicznej. W wydaniu Chińskich wytycznych z 2020 r. dotyczących diagnostyki i kompleksowego leczenia przerzutów do wątroby w raku jelita grubego wyraźnie stwierdza się, że HAIC lub TACE można stosować u pacjentów opornych na leczenie, głównie z przerzutami do wątroby, dużym obciążeniem nowotworem i niewielkim efektem leczenia farmakologicznego lub u pacjentów, którzy nie tolerują leczenie systemowe [4]. Zarówno wytyczne ESMO z 2016 r., jak i NCCN z 2021 r. dotyczące jelita grubego stanowią również, że TACE lub HAIC można wykonywać u pacjentów z CRLM ze słabą skutecznością chemioterapii w szpitalach warunkowych lub wykorzystywać je do badań klinicznych. Wśród nich kulki uwalniające lek TACE (DEBIRI-TACE) zawierające irynotekan to klasyczne leczenie interwencyjne CLRM, które może zatorować naczynia krwionośne guza, blokować dopływ krwi do guza i powodować powolne i ciągłe uwalnianie leków chemioterapeutycznych w mikrokrążenie guza, poprawiając w ten sposób efekt leczniczy. Kilka badań prospektywnych wykazało wyższość skuteczności DEBIRI-TACE nad chemioterapią ogólnoustrojową lub konwencjonalnym lipiodolem TACE u pacjentów z CLRM bez zwiększania toksycznej fazy ubocznej. U pacjentów z przerzutami raka jelita grubego do wątroby, u których nie powiodła się standardowa chemioterapia, wdrożenie DEBIRI-TACE umożliwia osiągnięcie mediany PFS do 5 miesięcy i mediany OS do 8 miesięcy. DEBIRI-TACE jest skuteczny i bezpieczny nawet w przypadku raka jelita grubego z przerzutami do wątroby w przypadku niepowodzenia chemioterapii ogólnoustrojowej irynotekanem, co stanowi podstawę do CLRM powyżej drugiej linii.

Jednakże TACE trudno jest osiągnąć całkowitą martwicę nowotworu w nieradykalnej metodzie leczenia, a wywołane przez nią uszkodzenie niedokrwienne doprowadzi do zwiększenia poziomu cząsteczek związanych z angiogenezą, co z kolei sprzyja wzrostowi nowotworu, inwazji i przerzutom. W tym przypadku skojarzenie regorofenibu z TACE może zarówno nasilać efekt redukcji guza, jak i hamować indukowany przez TACE efekt angiogenny, a także wzrost guza poprzez wzajemne uzupełnianie się. Ponadto zgłoszono, że działaniami niepożądanymi powodowanymi przez regofinil były głównie zmęczenie, zespół dłoni i stóp oraz biegunka itp., podczas gdy ból brzucha, nudności, wymioty i gorączka przewyższały działania niepożądane spowodowane przez DEBIRI-TACE. wspólny. Niepożądane skutki tych dwóch podejść nie nakładały się na siebie, co wskazuje na bezpieczeństwo i wykonalność połączenia TACE z regofenibem, co potwierdzono w niedawno opublikowanym badaniu retrospektywnym. Analiza obejmująca 76 pacjentów z CLRM, u których poprzednia chemioterapia zakończyła się niepowodzeniem, wykazała, że ​​w porównaniu z pojedynczą monoterapią regorofenibem, DEBIRI-TACE w skojarzeniu z pojedynczym lekiem osiągnął wyższy odsetek odpowiedzi miejscowej (ORR 35,3% vs 7,1%, p = 0,002; DCR 76,5% vs 47,6%, P = 0,011), dłuższa mediana PFS (7,6 vs 4,1 miesiąca, P <0,001) i OS (15,7 vs 9,2 miesiąca, P <0,001), a reakcja niepożądana była równoważna (P> 0,05). Powyższe wyniki dodatkowo potwierdzają istotny potencjał miejscowej terapii interwencyjnej w połączeniu z regofenibem w późniejszym leczeniu CRLM. Jest to ważny problem kliniczny wart dalszych badań, aby na tej podstawie jeszcze bardziej poprawić efekt leczniczy z korzyścią dla większej liczby pacjentów.

W odróżnieniu od efektu embolizacji naczyń TACE, HAIC ma tę zaletę, że bezpośrednio dostarcza duże dawki leków chemioterapeutycznych do gałęzi dostarczającej krew guza tętnicy wątrobowej, co może zwiększyć miejscowe stężenie leku i zmniejszyć ogólnoustrojowe reakcje uboczne, stopniowo czyniąc go skutecznym leczenie nieresekcyjnego CRLM. Ponadto wykazano, że nawet po niepowodzeniu chemioterapii ogólnoustrojowej ten sam schemat chemioterapii jest nadal skuteczny, a przeżycie całkowite można wydłużyć do 7,7–19 miesięcy. W badaniu klinicznym II fazy przeprowadzonym w Sloan Catherine Cancer Memorial Hospital 65% włączonych pacjentów z CRLM otrzymywało terapię drugiej lub trzeciej linii, z ORR wynoszącym 76% z 5-Fu i chemioterapią ogólnoustrojową z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu, a około 47% pacjentów początkowo nieoperacyjnych przekształcono w pacjentów resekcyjnych, przy medianie OS wynoszącej 38 miesięcy. W europejskim wieloośrodkowym badaniu (OPTILIV) opublikowanym w 2016 r. wszyscy włączeni pacjenci otrzymywali terapię systemową przez internet oraz skojarzony cetuksymab podawany ogólnoustrojowo z perfuzją tętniczą (oksaliplatyną, irynotekanem i 5-Fu), a 29,7% tych pacjentów przekształcono w leczenie resekcyjne, z mediana OS wyniosła 35,2 miesiąca po resekcji. Powyższe badania sugerują, że HAIC może nadal zapewniać wysoki odsetek odpowiedzi i częstość resekcji jako skuteczna metoda uzupełniająca w przypadku niepowodzenia leczenia systemowego.

Teoretycznie HAIC w połączeniu z TACE może kontrolować drobne przerzuty i resztkowe zmiany zatorowe, a ich połączenie może się uzupełniać i poprawiać skuteczność. Rzeczywiście, już w 2014 roku japońscy uczeni zgłosili kilka przypadków TACE w połączeniu z HAIC w skutecznym leczeniu przerzutów raka żołądka do wątroby. Ostatnio ten interwencyjny model skojarzony był również sukcesywnie opisywany w leczeniu pierwotnego raka wątroby. Badanie z udziałem 83 pacjentów z HCC w średnim i zaawansowanym stadium wykazało, że wskaźnik TACE, odsetek odpowiedzi miejscowych, odsetek resekcji konwersyjnej, PFS i OS w grupie HAIC były lepsze niż w samej grupie TACE i charakteryzowały się porównywalnym odsetkiem działań niepożądanych stopnia 3/4; inne badanie również wykazało skuteczność i wykonalność TACE w połączeniu z HACI i sorafenibem w leczeniu zaawansowanego raka wątroby, przy czym u ponad 50% z 66 pacjentów z HCC uzyskano PFS przez 6 miesięcy, a reakcje uboczne były tolerowane. Jednakże w CLRM tylko w jednym badaniu retrospektywnym oceniano skuteczność 162 pacjentów otrzymujących TACE i HAIC po niepowodzeniu chemioterapii i stwierdzono, że całkowita mediana OS w grupie leczenia skojarzonego może wynosić do 29,5 miesiąca (obliczona na podstawie ostatecznego rozpoznania) i 15,6 miesięcy (liczonych od pierwszego TACE i HAIC), przy DCR sięgającym 75%. Jeśli chodzi o ciężkie działania niepożądane, u 15 pacjentów (9,26%) wystąpiła mielosupresja stopnia 3/4, a u jednego (0,62%) wystąpił ropień wątroby, który powrócił do zdrowia po drenażu. Powyższe dowody sugerują istotny potencjał TACE w połączeniu z HAIC w późniejszym leczeniu CRLM. Należy przeprowadzić dalsze badania nad skutecznością skojarzenia leczenia TACE, HAIC i regofenibem u pacjentów z CRLM po niepowodzeniu chemioterapii drugiej linii, a także uzyskaniem efektu 1 + 1 + 1> 3.

Koraliki uwalniające lek CalliSpheres to nowa mikrosfera przenosząca lek, opracowana niezależnie w oparciu o niezależne prawa własności intelektualnej w Chinach i uzyskała krajowy patent na wynalazek. Produkt wytwarzany jest z rozpuszczalnych w wodzie i nietoksycznych biomateriałów polimerowych, nie powodujących skutków ubocznych po modyfikacji chemicznej, charakteryzujących się jednolitym pod względem wielkości kształtem mikrosfery, gładką powierzchnią, dobrą zawiesiną krwi, zmienną elastycznością i ściśliwością, dużą szybkością ładowania leku, dużym obciążeniem, długi czas powolnego uwalniania, zdolność wchłaniania różnych leków stosowanych w chemioterapii i wiele innych cech. Instrukcje dotyczące stosowania leku CalliSpheres obejmują metody ładowania irynotekanu oraz wskazania, a w niektórych badaniach klinicznych opisano leczenie CLRM.

Celem tego badania jest zbadanie skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa kulek uwalniających lek CalliSpheres zawierających irynotekan w połączeniu z HAIC i regorafenibem w leczeniu przerzutów do wątroby w raku jelita grubego po niepowodzeniu wcześniejszej chemioterapii, w celu znalezienia skuteczniejszego planu leczenia wątroby w późniejszym okresie. przerzuty w raku jelita.