SongDanceT1 연구: 스트레스, 지속적인 자가 모니터링 및 당뇨병, 신경 자극 및 인지 능력 강화. (SongDanceT1)

제1형 당뇨병은 만성 질환으로 주로 젊은 사람들에게 영향을 미치며 약 20~30세의 우울증과 관련이 있습니다. 국민의 20~25%.

제1형 당뇨병의 우울증은 치료 순응도 저하, 고혈당증, 건강 비용 증가, 합병증 증가, 인지 저하, 모든 원인 및 관상동맥 심장 질환 사망률 증가와도 관련이 있습니다.

T1D의 3가지 고전적 합병증인 망막병증, 신장병증 및 신경병증 외에도 자율신경계 기능장애(ANSD)가 종종 나타나며 이는 장기간 지속되는 T1D의 합병증으로 간주됩니다. 후자는 일반적으로 심혈관계의 자율 조절 장애로 테스트되며 심장 자율 신경병증(CAN)으로 지정됩니다. 유병률은 대략 확정 ANSD의 15%(초기 ANSD를 포함하면 더 높음), 당뇨병 질환의 지속 기간에 따라 다름.

자율신경계 기능 장애는 일반적으로 만성 스트레스, 우울증, 삶의 질(QOL) 저하와 관련이 있습니다. 허혈성 심장 질환(IHD) 환자의 경우 이병률 및 사망률이 증가하는 것과 관련이 있습니다. T1D에서 ANSD는 이환율 증가, 특히 심혈관 질환, 신장 질환 및 말초 신경병증과 관련이 있습니다.

일반적으로 특수 측량계(StressMeter)로 측정되는 흉골의 압박통 민감도(PPS)는 원래 급성 및 만성 스트레스와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 최근 연구에서는 만성 스트레스와 ANSD 사이의 밀접한 연관성을 발견했으며 이 두 가지를 서로 연결했습니다(검토를 위해 www.stressmeter.org 참조). PPS는 주로 뇌에서 그리고 잠재적으로 측면 시상하부 수준에서 교감 자율신경 기능을 측정하는 것으로 보입니다. 따라서 휴식 중인 PPS는 자율신경 기능을 나타내는 것으로 보입니다.

PPS 측정 장치는 전문가와 사람 모두 사용할 수 있으며, 정상적인 PPS를 복원하고 유지할 수 있는 비약리학적 개입인 ULLCARE® 프로그램이 개발되었습니다. PPS의 정상화와 동시에 자율신경 기능의 측정도 정상화되는 것으로 보입니다. 이 프로그램의 핵심 요소는 다음과 같습니다: 1) 스트레스에 대한 행동 가이드로서 PPS 측정을 기반으로 한 일일 인지 성찰; 2) 높은 PPS를 줄이거나 낮은 PPS를 유지하기 위한 목적으로 피부 감각 신경 자극, 3) PPS 측정에서 벗어나거나 누락된 경우 사전에 개입하기 위한 지속적인 인터넷 기반 전문 감시.

PPS를 측정하고 상승된 PPS를 감소시켜 만성 질환에서 ANSD를 감소시키는 것을 목표로 조치를 취하는 개념이 확립되었습니다. PPS 측정에 대한 과학적 배경, 상승된 PPS 감소 효과 및 ANSD와의 연관성은 연구 웹페이지(www.stressmeter.org)에 나와 있습니다.

RCT 연구의 연구 질문:

1. ANSD 상태와 스트레스 변동에 대한 피드백 마커로 일일 PPS 측정값을 사용하고 이어서 피부 감각 신경 자극을 적용하는 간단한 개별화된 자가 관리 중재 프로그램이 상승된 PPS를 감소시킬 수 있습니까?
2. 그렇다면 이러한 감소는 (i) 자율신경 기능 장애 회복(다음으로 측정됨: (i): 기준선에서 높은 CAN 점수 테스트를 받은 참가자 그룹에 대한 개선된 CAN 점수 테스트, (ii) PPS 증가 기울임에 대한 반응 (ii) 우울증 점수 감소, 임상적 스트레스 점수, 신경병성 통증, QOL 및 권한 부여 증가?
3. PPS ≥ 15 임의 단위 감소로 개입에 반응하는 T1D 참가자를 수행합니까(예: 응답자; 활성 그룹과 대조군 모두) 반응자와 비반응자를 비교할 때 포함된 결과 측정 측면에서 유의미한 임상 효과가 있습니까?
4. 제1형 당뇨병 환자가 당뇨병이 발병할 무렵에 삶의 상황/상태에 노출된 적이 있습니까? 이는 엄청난 스트레스/ANSD를 나타낼 수 있습니까?
5. PPS 측정값을 PSS(지각된 스트레스 척도)와 비교하면 관련 연관성을 볼 수 있으며 CSS(임상 스트레스 징후 점수)와 PSS를 비교할 때도 유사하게 나타납니까?

하위 연구:

이 연구에는 두 개의 별도 하위 연구가 포함됩니다. 3. 설계 PPS 안내 자가 관리 기반 개입 프로그램(ULLCARE) + 평소대로의 치료(TAU)를 통한 6개월 개입 기간의 효과를 보여주는 전향적, 무작위 관찰자 맹검 대조 시험(예: 활성 그룹)을 TAU를 받은 대조군과 비교합니다.

CAN 점수 및 당화혈색소(HbA1c)와 관련하여 활성 그룹과 대조군 사이에 균일한 분포를 얻기 위해 참가자는 무작위 절차 중에 계층화됩니다(포인트 3.1 참조). 연구는 코펜하겐 스테노 당뇨병 센터(Steno Diabetes Center Copenhagen)에서 진행됩니다. SDCC) 그러나 활성 그룹 프로그램의 일부 또는 전체가 가상으로 또는 개인 진료소에서 이루어질 가능성이 있습니다.

이 목표와 관련하여 승인을 위해 덴마크 의약품청에 별도의 연구 등록이 제출됩니다. 제출 서류와 승인 서류는 과학윤리위원회에 별도로 전달됩니다.

참가자는 1/1: 활성/대조로 무작위 배정되며, 참가자와 직접 접촉하지 않는 사람이 무작위 배정을 수행합니다. 이 연구는 참여 참가자와 활동 그룹의 강사에게 공개됩니다. 이 연구는 주요 분석을 수행하는 통계학자를 포함하여 다른 모든 사람을 보지 못합니다. 임상 검사를 수행하는 직원은 치료 또는 치료 절차에 대한 정보가 포함된 문서에 접근할 수 없습니다. 이는 치료군 간 비교에서 편향을 방지하기 위한 것입니다.

참가자는 미주신경 테스트에서 얻은 반사 테스트에서 얻은 CAN 점수에 따라 세 그룹으로 분류됩니다. 1) CAN 점수 = 0(자율 신경병증 없음); 2) CAN 점수 = 1(경계성 자율 신경병증); 3) CAN 점수 ≥2(확실한 자율신경병증)이며, 식별 값으로 HbA1c = 60mmol/mol과 관련하여 두 그룹에서 유사합니다.

당뇨병성 신경병증 선별 연구(DANES 연구)에서 모집된 120명의 참가자가 시험에 포함될 예정이며, 60명은 활성 그룹에, 60명은 대조군에 포함될 것입니다. DANES 연구는 SDCC에서 진행 중인 연구로, 지역 윤리 위원회의 승인을 받았습니다.

포함 기준

• T1D 진단
• BMI < 40
• PPS ≥ 60 임의 단위(정상 범위: 30 - 60)
• 연령 < 75세 연령 ≥ 18세
• 지침의 올바른 사용을 위해 덴마크어를 관리하고,
• ULLCARE 프로그램에 따라 매일 최소 20분의 자기 관리를 적극적으로 수락합니다.

제외 기준

• 베타차단제, 삼환계 항우울제의 사용
• 이전에 우울증을 제외한 정신 질환으로 진단 및 치료를 받은 적이 있습니다.
• 통계적으로 수명을 단축시키는 만성 경쟁 장애(예: 전이가 있는 진행성 암)입니다.
• 참가자의 QOL을 명백히 손상시키는 심장 질환이나 당뇨병 동반 질환이 아닌 만성 경쟁 장애. COPD, 암, 만성통증증후군).
• 자기관리 프로그램을 실시할 수 없는 사람(예: 한쪽 팔만 있나요?

포함 과정의 흐름 연구 그룹과의 초기 접촉은 참가자가 모집되는 DANES 연구와 관련이 있습니다.

첫 번째 연락은 다음 두 가지 중 하나입니다. (i) 참가자가 DANES 연구 기본 시험의 일부로 검사를 받을 때 본 연구 참여에 관한 초청장을 받게 됩니다. 참가자가 원할 경우 다음 단계는 Songdance T1D 연구원과의 만남입니다. (ii) 초기 DANES 시험을 실시한 참가자와 해당 시험에서 PPS가 상승한 참가자의 경우 첫 번째 언급된 그룹에 사용되는 것과 유사한 초대장이 발송됩니다. 첫 번째 Songdance 회의의 경우, 참가자는 평가자를 동반하는 것이 좋습니다. 이 회의 전에 다음 문서가 참가자에게 전송되며 문서를 읽는 데 최소 24시간이 소요됩니다. 1) "Deltagerinformation, 2) "Samtykke erklæring", 3) "Forsøgspersoners retigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt"(버전 마트 2019) ), og 4) "før du beslutter dig". 이번 상담에서는 설명회가 참여 문의에 관한 것이라는 사실이 강조될 것입니다. 피험자의 건강 상태 및 질병 성향에 대한 정보를 제공받지 않을 권리를 검토하고 존중합니다.

둘째, 참가자가 참여를 원하는 경우 "Samtykke erklæring"을 연구 직원에게 반환해야 하며, 정보 상담 후 1주일 이내에는 바람직합니다. 그 후 참가자는 기본 검사를 받을 예정입니다.

결과 측정 6개월 후 변화

1. 1차 효과 변수:

   PPS 휴식

2. 2차 효과 변수:

   생리학적 측정:

   총 CAN 점수(미주신경) 세 가지 개별 CAN 점수 테스트(반사 테스트) 휴식기 심박 변이도 지수(HRV) 휴식기 맥박, 혈압 PPS 및 기울기 테이블 테스트에 대한 심혈관 반응 설문지에서 파생된 결과로 삶의 질 측정

3. 3차 효과 변수:

병가 일수(직장에 있는 사람의 경우) 증가된 건강 위험 요인의 총 수; HbA1c 미만 총 인슐린 투여량 인슐린 민감도는 일일 인슐린 사용량(IE)을 체중으로 나누어 추정합니다. 소변 알부민/크레아티닌 비율 BMI 혈청 지질 크레아티닌으로 측정된 신장 기능

실습과정

• 모집 및 초기 심사는 덴마크 연구 참가자들 사이에서 이루어집니다(자세한 내용은 섹션 4.4 참조).
• 각 참가자의 참여 기간은 6개월입니다(즉, 활성 그룹의 경우 첫 번째 세션은 6개월입니다).
• 연구에 포함되는 기간은 6개월로 예상됩니다.
• 모든 참가자는 시작 시 검사를 받고 6개월 후에 검사를 받습니다.

• 다음 데이터가 얻어집니다.

  • 기준선의 인구통계 데이터
  • 생리학적 데이터: 휴식 중인 PPS, 미주신경, 맥박수 및 혈압
  • 삶의 질 설문지
• 기준선 방문 시 환자는 독립적인 사람에 의해 활성 또는 대조 후속 조치에 무작위로 배정됩니다.
• 활성 그룹의 참가자는 ULLCARE 교육 프로그램®을 받고 가정용 PPS 측정 교육을 받은 후 전문 코치가 진행하여 매주 지속적인 인터넷 PPS 측정 감시를 수행합니다.
• 대조군(TAU)에 속한 사람은 계획대로 정기적으로 병원을 방문하고 2차 방문에서 다시 검사를 받습니다.

방법 8.1 PPS 측정 StressMeter®(UllCare A/S, Hellerup, 덴마크)가 사용됩니다. 이는 과학적으로 검증된 비침습적 CE 마크 기기입니다(www.stressmeter.org 참조). 흉골 3~5번 사이에서 가장 통증이 심한 부위의 압통감도를 측정하여 교감자율신경계의 활성도를 측정하기 위해 개발되었습니다. 이 부위는 손가락 압력으로 확인합니다. 앙와위에서 10분 동안 휴식을 취한 후 참가자는 강사가 5초에 걸쳐 점진적으로 증가하는 압력을 가하면서 먼저 자신의 통증 역치를 학습합니다. 기구를 사용하여 참가자에게 통증/불편함이 역치에 도달하면 중지하라고 지시합니다. 참가자가 중지라고 말하기 전에 강사가 유해한 금단 반사(예: 눈, 목 또는 상지 주변 근육의 비자발적 근육 수축)를 관찰하면 절차가 중지되고 PPS 값이 기록됩니다. 기기는 30(5kg/cm2의 압력에 해당)부터 100(0.5kg/cm2의 압력에 해당)까지의 숫자를 표시합니다. 여기서 감도가 증가하면 측정값도 증가합니다. PPS 측정은 높은 수준의 스트레스(높은 민감도 또는 낮은 통증 역치)를 반영합니다. ANSD는 상승된 휴식 PPS 측정치 ≥ 60 임의 단위로 정의됩니다. 상승된 휴식기 PPS, 즉 ANSD를 감소시키는 것을 목표로 하는 개입의 응답자는 휴식기 PPS ≥ 15 임의 단위의 감소로 정의됩니다. 무응답자는 그러한 감소를 얻지 못한 사람으로 정의됩니다.

StressMeter에는 다음과 같은 특별한 기능이 있습니다.

• 측정이 완료될 때까지 측정값을 숨깁니다.
• 청력 테스트와 관련하여 음압의 한계값을 추정하는 데 사용되는 데시벨 규모와 유사한 로그 규모의 압통 점수에 대한 민감도를 계산합니다.
• 부상이 발생하기 전에 압력에 의해 활성화되는 경보입니다.
• 피부의 자극이 아닌 골막의 압력 민감도를 측정하여 피부 자극을 방지하는 특수 발 패드입니다.

UllCare 프로그램(ULLCARE 지정):

활성 그룹에 제공되는 개입의 기본 요소는 다음과 같습니다.

1. 자기 관리 부분.
2. PPS 측정, 측정과 관련된 인지 반영 및 신경 자극에 대한 전문적인 교육입니다.
3. 웹 저널을 통해 참가자의 PPS 측정값을 지속적으로 기록합니다.

PPS 측정

참가자들은 마찬가지로 가정 혈당 측정에 대한 보충으로 PPS 측정을 하루에 두 번 수행하도록 지시받습니다. 다음과 같이 설명됩니다.

• PPS 측정은 ANS 기능과 스트레스 수준에 대한 간단한 측정뿐만 아니라 HbA1c, 혈압, 심박수, 심장 활동, 혈청 지질, 저등급 염증을 포함한 다양한 중요한 당뇨병 및 심혈관 건강 위험 요소에 대한 측정도 나타냅니다. , QOL, 우울증 및 지속적인 스트레스.
• PPS가 지속적으로 60 임의 단위 미만 수준으로 감소하고 궁극적인 목표가 45 임의 단위 미만인 아침 PPS를 얻는 경우 이러한 모든 위험 요소는 동시에 개선될 수 있습니다(상승된 경우).
• 현재 PPS가 안내하는 자가 관리 기반 비약리학적 개입은 우식 예방을 위한 매일 칫솔질과 유사하게 매일 적용하면 작업을 수행합니다.

피부 감각 신경 자극:

참가자들은 하루에 두 번 예방적 신경 자극을 수행하고 긴급하게 스트레스를 줄이고 싶을 때 임시적으로 자극을 수행하도록 지시받습니다. 신경 자극은 손가락으로 1분 동안 누르는 방식으로 이루어지며, 느껴지지만 통증이 유발되어서는 안 됩니다. 이것은 다음과 같은 경혈에서 이루어집니다: 네 번째 늑간강 수준의 흉골, 그리고 네 번째 및 다섯 번째 흉추의 척추 돌기에서 측면으로 3.8cm 떨어진 곳. 참가자가 20~최대 60초 동안 압력을 가한 후 해당 지점의 압통이 감소한 것을 관찰할 수 있으면 신경 자극이 성공적으로 수행된 것입니다. 이 결과가 달성되지 않으면 환자에게 다른 압통점에서 치료를 반복하도록 지시합니다.

8.3 혈액 및 소변 분석 일상적인 혈액 샘플(HbA1c, 크레아티닌 및 지질)과 임시 소변 샘플(소변 알부민/크레아티닌 비율 측정용)을 기준 시점과 6개월 후에 연구의 일부로 채취합니다. HbA1c는 참가자의 일상적인 검사의 일부로 간주됩니다.

참가자가 서명된 사전 동의를 제공하는 경우 향후 연구 목적을 위한 예비 혈액 샘플을 기준 시점과 6개월 방문 시 채취하여 바이오뱅크에 보관합니다.

설문지

다음 설문지가 결과 측정에 포함됩니다.

1. 당뇨병 역량 강화는 설문지 DES-SF로 측정됩니다(Andersen RM et al, 2003).
2. 주요 우울증 목록(MDI)(Bech P, 2012)
3. WHO-5 삶의 질 점수(Bech P, 2012)
4. 임상적 스트레스 징후 점수(CSS)(Ballegaard S 2012, Bergmann N 2013; Axelsson A, 2014)
5. 인지된 스트레스 척도(PSS) (D'Alonzo KT 2019)
6. Epworth 졸음 점수(Chasen ER et al. 2013) + 수면 장애에 초점을 맞춘 특별히 고안된 설문지
7. 당뇨병 치료 만족도 설문지(Baccoro F et al, 2016)
8. WHO 지침에 따른 시행 연구 설문지(Peter DH, 2013)
9. 당뇨병의 문제 영역(PAID-20)(Polonsky WH et al. 1995)

기타 조치

1. BMI: 체중(kg)을 키(미터)의 제곱으로 나누어 측정합니다.
2. 혈압(mm Hg) 및 맥박(박동수/분): 적절한 커프 크기를 사용하여 10분 휴식 후 바로 누운 자세에서 자동으로 측정됩니다(Thuasne 자동 진동 측정 혈압 모니터).
3. 심장 활동은 압력-속도-곱(mmHg/분당 심박수: 수축기 혈압 x 심박수)으로 측정됩니다.

4. ANS 조치(다음 순서로 수행되며 바로 누운 자세에서 10분 휴식으로 시작됨:

   • 위에서 설명한 PPS
   • 틸트 테이블 테스트: 참가자는 수동적으로 70도 수직 위치로 기울어집니다. PPS, 맥박수 및 혈압은 (i) 10분간의 휴식이 끝난 후, (ii) 기울인 직후(약 1분), (iii) 7분 동안 수직 수동 자세를 유지한 후 기록됩니다.
   • Vagus® 기기로 측정한 CAN 점수(비침습적 절차). 이 제품은 검증되고 CE 라벨이 붙은 제품입니다(Vagus ®, Medicus Engineering Aps, Århus, 덴마크). 비침습적 방법으로 10분간 휴식을 취한 후 안정시 심박수와 CAN 점수가 포함됩니다. 다음 순서로 수행되는 세 가지 ANS 자극 테스트 중 박동 간 변화: 1) 일어서기(기울기)(측정) 주로 교감 신경 활동), 2) 심호흡(주로 부교감 신경 활동 측정), 3) 발살바 조작(교감 및 부교감 신경 활동의 조합 측정). ANSD는 제조업체에서 제공하는 연령 조정 노모그램으로 정의됩니다. CAN 점수 0: 양성 CAN 점수 테스트가 없으며 이는 심장 자율 신경병증(CAN)이 없음을 나타냅니다. CAN 점수 1: 세 가지 테스트 중 하나가 양성이며 이는 CAN 경계선을 나타냅니다. CAN 점수 2: 3가지 테스트 중 2가지 이상이 양성이며 이는 최종적인 CAN을 나타냅니다.

통계 표본 크기 계산 및 검정력 분석 표본 크기 계산은 PPS와 관련하여 다음 전제를 기반으로 합니다. 최소 중요 차이는 임의 단위 15이고 기준선의 평균 PPS는 임의 단위 75이며 표준 편차는 18입니다. 심장 환자에 대한 이전 연구에서 이 결과는 활동 그룹의 61%와 대조군의 27%에서 달성되었습니다(OR 4,1, p<0,001)(Ballegaard et al. 2015). 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 유사한 연구에서 해당 성공률은 각각 67%와 28%였습니다(OR 5,2, p<0,001). 이러한 결과를 바탕으로 우리는 본 연구의 성공률을 각각 60%와 25%로 추정했습니다. 알파: 5, 베타: 80%. 이를 바탕으로 각 그룹에는 60명의 참가자가 포함됩니다. 총 120명의 참가자를 포함할 예정입니다. (https://biostat.app.vumc.org/wiki/Main/PowerSampleSize, 버전 3, 2014).

Cohens 효과 크기(Cohen J 1994는 활성 그룹에 대한 개입 전부터 치료 후까지의 PPS 차이에서 대조군의 동일한 차이를 PPS 변화의 확산(즉, 표준 편차)으로 나눈 값으로 구성되는 분수입니다. , 모든 참가자를 함께 모을 때. 예: 활성 그룹의 PPS는 75에서 55(75-55) = 20 a.u.로 변경되는 반면, 대조 그룹의 PPS는 75에서 70(75-70) = 5 a.u.로 변경됩니다. PPS의 이러한 변화는 20-5 = 15입니다. 모든 참가자에 대한 PPS의 확산이 18이면 효과 크기는 15/18 = 0.8입니다. 임상적으로 관련된 최소 효과 크기: 0.3(Bech 1912).

효과변수 분석 효과변수 분석은 6개월 후에 실시한다. 결정 요인과 결과 측정 간의 연관성은 연령, 성별 및 당뇨병 기간을 포함한 관련 혼란 요인을 조정하는 완전 사례 회귀 모델을 사용하여 추정됩니다. 로지스틱 회귀 분석은 이진 결과에 사용됩니다. 지속적인 결과를 위해 선형 회귀 분석이 사용됩니다. 결과 변수는 필요한 경우 모델 잔차 분포에 대한 모델 가정을 충족하기 위해 자연 로그를 사용하여 로그 변환됩니다. 성별과 모든 결정 요인 간의 상호 작용은 가능한 성별 상호 작용 차이를 조사하기 위해 모든 모델에서 조사됩니다. 5%의 유의수준이 사용됩니다.

분석은 SAS 버전 9.3(SAS Institute, Cary, NC)을 사용하여 수행됩니다.

모니터링은 독립적인 임상연구기관(CRO)에 의해 수행됩니다. 승인되면 RegionHovedstaden(Bispebjerg 병원에 위치)의 GCP 부서가 이 모니터링을 수행합니다.

배정된 CRO는 연구 현장 모니터링을 실시하여 인간 피험자 보호, 연구 절차 및 데이터 수집 프로세스의 품질이 우수하고 요구 사항 및 규제 지침을 충족하는지 확인해야 합니다.

피지명인은 현장을 방문하여 장비를 설치하고 현장 초기 방문을 수행합니다. 연구가 승인된 프로토콜에 따라 수행되고 GCP 및 해당 규제 요구 사항을 준수하는지 확인하기 위해 모니터링 계획에 따라 임명된 CRO 모니터가 모니터링 방문을 수행합니다.

연구가 완료되면 연구 모니터가 연구 현장을 직접 방문하게 됩니다.

환자 샘플은 지시된 혈액 채취 중에 수집될 예정이므로 부작용이 예상되지 않습니다. 실험실이나 현장 진료 현장에서 분석기를 사용할 때 나타나는 예상하지 못한 장치의 부작용은 연구 후원자에게 즉시 보고되어야 하며, 후원자는 Ull Care에 이를 알릴 것입니다.

긍정적인 결과, 결론적이지 않은 결과, 부정적인 결과 모두 하나 이상의 과학 논문으로 편집되어 출판과 관련하여 동료 심사를 거친 국제 간행물에 전송됩니다. 협력자는 밴쿠버의 저자권 권장 사항에 따라 공동 저자가 됩니다.