SongDanceT1 研究: ストレス、継続的な自己モニタリングと糖尿病、神経刺激と認知力強化。 (SongDanceT1)

1 型糖尿病は慢性疾患であり、主に若者が罹患し、約 100 人の人々がうつ病と関連しています。 20～25％の人です。

T1D におけるうつ病はさらに、治療アドヒアランスの低下、高血糖、医療費の増加、合併症の増加、認知機能の低下と関連しており、さらに全死因および冠状動脈性心疾患による死亡率も増加します。

T1D の 3 つの古典的な合併症、網膜症、腎症、神経障害に加えて、自律神経系の機能不全 (ANSD) がしばしば見られ、長期にわたる T1D の合併症とみなされています。 後者は通常、心臓血管系の自律神経制御障害として検査され、心臓自律神経障害（CAN）と呼ばれます。 有病率は約100%です。 確定的ANSDの15%（初期ANSDを含めるとより高くなる）、糖尿病の罹患期間に応じて異なる。

自律神経系の機能不全は、一般に、慢性的なストレス、うつ病、生活の質 (QOL) の低下に関連しています。 虚血性心疾患（IHD）患者では、罹患率と死亡率の増加に関連しています。 T1D では、ANSD は罹患率の増加、特に心血管疾患、腎臓疾患、末梢神経障害と関連しています。

胸骨の圧迫痛感受性 (PPS) は、通常は特別な痛覚計 (ストレスメーター) で測定されますが、当初は急性および慢性ストレスに関連していることが判明しました。 しかし、最近の研究では、慢性ストレスとANSDの間に密接な関連性があり、これら2つが結びついていることが判明しました（レビューについては、www.stressmeter.orgを参照してください）。 PPS は主に、おそらく脳内で、潜在的には視床下部外側部のレベルで、交感神経系の自律神経機能を測定しているようです。 したがって、安静時の PPS は自律神経機能を示しているようです。

PPS 測定装置は専門家と一般の両方が使用でき、正常な PPS を回復および維持する機能を備えた非薬理学的介入である ULLCARE® プログラムが開発されました。 PPS の正常化と同時に、自律神経機能の測定も正常化しているようです。 このプログラムの重要な要素は次のとおりです。 1) ストレスの行動指針としての PPS 測定に基づいた毎日の認知的反省。 2) PPS の上昇を軽減または低い PPS を維持することを目的とした皮膚感覚神経刺激、および 3) PPS 測定値の逸脱または欠落の場合に積極的に介入することを目的とした継続的なインターネットベースの専門的監視。

このようにして、慢性疾患における PPS を測定し、上昇した PPS を低下させて ANSD を低下させることを目的とした措置を講じるという概念が確立されました。 PPS 測定の科学的背景、PPS の上昇を軽減する効果、ANSD との関連性は、研究ウェブページ www.stressmeter.org に掲載されています。

RCT 研究の研究課題:

1. 毎日の PPS 測定を ANSD の状態とストレスの変動のフィードバック マーカーとして使用し、その後に皮膚感覚神経刺激を行うという単純な個別化されたセルフケア型介入プログラムは、上昇した PPS を軽減しますか?
2. もしそうである場合、この減少は：（i）自律神経機能障害の回復（以下によって測定される）と関連しているか：（i）：ベースラインで高いCANスコアテストを受けた参加者のグループのCANスコアテストの改善、（ii）PPSの増加傾きに対する反応 (ii) うつ病スコア、臨床的ストレススコア、神経因性疼痛の減少、QOL とエンパワーメントの向上?
3. 15 任意単位以上の PPS の減少または減少によって介入に反応する T1D 参加者はいるか（すなわち、 応答者。反応群と非反応群を比較した場合、実薬群と対照群のいずれも同様に、含まれる転帰尺度に関して有意な臨床効果があるか?
4. 1 型糖尿病患者は、糖尿病の発症の時期に、生活の中で極度のストレス/ANSD を示す可能性のある状況/状態にさらされたことがありますか?
5. PPS 測定値を知覚ストレス スケール (PSS) と比較した場合、臨床ストレス サイン スコア (CSS) と PSS を比較した場合と同様に、関連する関連性が見られますか?

サブ研究:

この研究には 2 つの個別のサブ研究が含まれています。 3. デザイン PPS 誘導型セルフケアベース介入プログラム (ULLCARE) + 通常の治療 (TAU) による 6 か月の介入期間の効果を検証する前向きランダム化観察者盲検対照試験。 アクティブグループ）を、TAUを投与されたコントロールグループと比較します。

CAN スコアと糖化ヘモグロビン (HbA1c) に関して、活動群と対照群の間で均等な分布を得るために、参加者は無作為化手順中に層別化されます (ポイント 3.1 を参照)。 研究はコペンハーゲンのステノ糖尿病センターで行われます ( SDCC) ただし、アクティブ グループ プログラムの一部またはすべての部分がバーチャルまたは私立診療所で実施される可能性があります。

この目的に関して、承認を得るために研究の別の登録がデンマーク医薬品庁に提出される予定です。 提出用および承認用の文書は、科学倫理委員会に個別に転送されます。

参加者はアクティブ/コントロールの 1/1 にランダム化され、参加者と直接接触していない人物がランダム化を実行します。 この研究は、参加者とアクティブなグループのインストラクターに公開されています。 この研究は、主な分析を行う統計学者を含め、他のすべての人々に対して盲検化されています。 臨床検査を実施する職員は、治療または治療手順に関する情報を含む文書にアクセスできません。 これは、治療グループ間の比較における偏りを防ぐためです。

参加者は、迷走神経検査によって得られた反射検査から得られた CAN スコアに応じて 3 つのグループに階層化されます。1) CAN スコア = 0 (自律神経障害なし)。 2) CAN スコア = 1 (境界性自律神経障害)。 ３）ＣＡＮスコア≧２（明らかな自律神経障害）、同様に２群においてＨｂＡ１ｃ＝６０ｍｍｏｌ／ｍｏｌを識別値とした。

糖尿病性神経障害スクリーニング研究（DANES研究）から募集された120人の参加者が試験に参加し、そのうち60人が活動群、60人が対照群となる。 DANES 研究は SDCC で実施されている進行中の研究であり、地元の倫理委員会によって承認されています。

包含基準

• T1Dと診断された
• BMI < 40
• PPS ≥ 60 任意の単位 (通常の範囲: 30 - 60)
• 年齢 < 75 歳;年齢 ≥ 18 歳
• デンマーク語を管理して指示を適切に使用する
• ULLCARE プログラムに従って毎日最低 20 分間のセルフケアを行うことを積極的に受け入れます。

除外基準

• ベータ遮断薬および三環系抗うつ薬の使用
• 過去にうつ病を除く精神疾患と診断され治療を受けている。
• 統計的に寿命を縮める慢性競合疾患（転移を伴う進行がんなど）。
• 心臓病や糖尿病の併存疾患ではなく、明らかに参加者のQOLを損なう慢性競合疾患。 COPD、がん、慢性疼痛症候群）。
• セルフケアプログラムができない人（例：片腕しかない？）

参加プロセスの流れ 研究グループへの最初の連絡は、参加者が募集される DANES 研究に関連しています。

最初の連絡は次の 2 つのいずれかになります。 (i) 参加者が DANES 研究のベースライン検査の一部として検査されると、参加者は本研究への参加に関する招待状を受け取ります。 参加者が希望する場合、次のステップはソングダンス T1D 研究者とのミーティングです。 (ii) 最初の DANES 検査が実施され、その検査で PPS が上昇した参加者には、最初に言及したグループに使用されるものと同様の招待状が送信されます。参加者は評価者を連れてくることをお勧めします。 この会議の前に、次の文書が参加者に送信され、文書を読むために少なくとも 24 時間の時間が与えられます: 1) 「Deltagerinformation」、2) 「Samtykke erklæring」、3) 「Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt」 (version marts 2019) )、og 4) 「før du beslutter dig」。 この相談では、説明会が参加の問い合わせに関するものであるという事実が強調されます。 自分の健康状態や病気の傾向に関する情報を受け取らない被験者の権利は検討され、尊重されます。

第二に、参加者が参加を希望する場合は、情報相談後 1 週間以内に「Samtykke erklæring」を研究スタッフに返却する必要があります。 その後、参加者はベースライン検査を受ける予定です。

結果の尺度 6か月後の変化

1. 主な効果変数:

   安静時 PPS

2. 二次効果の変数:

   生理学的対策:

   合計 CAN スコア (迷走神経) 3 つの個別の CAN スコア テスト (反射テスト) 安静時心拍数変動指数 (HRV) 安静時脈拍、血圧 PPS およびチルト テーブル テストに対する心血管反応 アンケートから導き出された生活の質の結果尺度

3. 三次効果変数:

病気休暇の日数（職場の人々の場合） 増加した健康リスク要因の総数。 HbA1c を下回っている場合 総インスリン用量 インスリン感受性は、毎日のインスリン使用量 (IE) を体重で割って推定されます。 尿アルブミン/クレアチニン比 BMI 血清脂質 クレアチニンとして測定される腎臓機能

実践コース

• 募集および最初のスクリーニングはデンマーク人研究の参加者の間で行われます (詳細についてはセクション 4.4 を参照)。
• 参加期間は各参加者につき 6 か月です (つまり、アクティブなグループの場合、最初のセッションは 6 か月です)。
• 研究の対象期間は 6 か月となる予定です。
• すべての参加者は開始時と6か月後に検査を受けます

• 次のデータが取得されます。

  • ベースラインの人口統計データ
  • 生理学的データ: 安静時 PPS、迷走神経、脈拍数、血圧
  • 生活の質に関するアンケート
• ベースライン訪問時に、患者は独立した担当者によって、積極的フォローアップまたはコントロールフォローアップにランダムに割り当てられます。
• アクティブ グループの参加者は、ULLCARE 教育プログラム® を受け、家庭用 PPS 測定について教育を受け、プロのコーチがフォローし、毎週継続的なインターネット PPS 測定監視を実施します。
• 対照群（TAU）の人は、計画どおりにクリニックを定期的に受診し、来院 2 で再度検査を受けます。

方法 8.1 PPS 測定 StressMeter® (UllCare A/S、ヘレルプ、デンマーク) が使用されます。これは、科学的に検証された非侵襲性の CE マーク付き機器です (www.stressmeter.org を参照)。 胸骨の第 3 肋骨から第 5 肋間で最も痛みのある点の圧痛感度を測定することにより、交感神経自律神経系の活動を測定するために開発されました。この点は指の圧力によって特定されます。 仰臥位で 10 分間休んだ後、インストラクターが 5 秒かけて徐々に圧力を高めながら、参加者は自分の痛みの閾値を初めて学びます。 参加者は、痛みや不快感の閾値に達したら「停止」と言うように指示されます。 参加者が「停止」と言う前にインストラクターが有害な離脱反射（つまり、目の周り、首、または上肢の筋肉の不随意な筋収縮）を観察した場合、手順は停止され、PPS値が記録されます。 この機器は、30 (5 kg/cm2 の圧力に相当) から 100 (0.5 kg/cm2 の圧力に相当) までのスケールで数値を表示します。感度の向上には尺度の増加が伴います。 PPS 測定は、高レベルのストレス (高感度または低疼痛閾値) を反映します。 ANSD は、安静時 PPS 測定値が 60 任意単位以上の上昇として定義されます。 上昇した安静時 PPS、ひいては ANSD を低下させることを目的とした介入の反応者は、安静時 PPS ≧ 15 任意単位の低下として定義されます。非応答者は、そのような減額を受けられない人として定義されます。

ストレスメーターには次のような特別な機能があります。

• 測定が完了するまで測定値を非表示にします。
• 聴力検査に関連して音圧の限界値を推定するために使用されるデシベルスケールと同様の対数スケールでの圧痛スコアに対する感度の計算。
• 怪我が発生する前に圧力によって作動するアラーム。
• 皮膚の炎症を防ぎ、皮膚の圧力感度ではなく骨膜の圧力感度を測定する特別なフットパッドです。

UllCare プログラム (割り当てられた ULLCARE):

アクティブグループに提供される介入の基本要素は次のとおりです。

1. セルフケアの部分。
2. PPS 測定、測定に関する認知的考察、および神経刺激に関する専門的な指導。
3. ウェブジャーナルを通じて参加者の PPS 測定値を継続的に記録します。

PPS測定

参加者は、同様に、また家庭血糖測定の補足として、PPS 測定を 1 日 2 回行うように指示されます。 次のように説明されています。

• PPS 測定は、ANS の機能とストレスのレベルの単純な測定値を表すだけでなく、HbA1c、血圧、心拍数、心臓の仕事量、血清脂質、軽度の炎症などのさまざまな重要な糖尿病や心血管の健康リスク因子の測定値にもなります。 、QOL、うつ病、持続的なストレス。
• PPS が 60 任意単位未満のレベルまで継続的に低下し、最終的な目標が朝の PPS が 45 任意単位未満になると、これらの危険因子はすべて (上昇した場合) 同時に改善する可能性があります。
• 現在の PPS によるセルフケアに基づく非薬理学的介入は、虫歯予防のための毎日の歯磨きと同様に、毎日適用すると効果を発揮します。

皮膚感覚神経刺激：

参加者には、予防的な神経刺激を 1 日 2 回行うよう指示され、さらに、緊急にストレスを軽減したい場合には臨時に神経刺激を行うように指示されます。 神経刺激は、指で 1 分間圧力を加えることによって行われます。感じるはずですが、痛みは生じません。 これは次の経穴で行われます。第 4 肋間腔のレベルの胸骨と、第 4 胸椎と第 5 胸椎の脊柱突起の外側 3.8 cm の背中です。 参加者が 20 秒から最大 60 秒間圧力を加えた後にポイントの圧痛が軽減されたことを観察できた場合、神経刺激は正常に行われています。 この結果が得られなかった場合、患者は別の圧痛点で治療を繰り返すように指示されます。

8.3 血液および尿の分析 定期的な血液サンプル (HbA1c、クレアチニンおよび脂質) およびスポット尿サンプル (尿中アルブミン/クレアチニン比の測定用) が、ベースライン時および 6 か月後に研究の一部として採取されます。 HbA1c は、参加者の日常的な精密検査の一部として測定されます。

参加者が署名したインフォームドコンセントを提出した場合、将来の研究目的のために予備の血液サンプルがベースライン時と6か月の訪問時に採取され、バイオバンクに保管されます。

アンケート

次のアンケートが結果測定として含まれます。

1. 糖尿病のエンパワーメントはアンケート DES-SF によって測定されます (Andersen RM et al、2003)
2. 大うつ病インベントリ (MDI) (Bech P、2012)
3. WHO-5 生活の質スコア (Bech P、2012)
4. 臨床ストレスサインスコア (CSS) (Ballegaard S 2012、Bergmann N 2013; Axelsson A、2014)
5. 知覚ストレス尺度 (PSS) (D'Alonzo KT 2019)
6. エプワース眠気スコア (Chasen ER et al. 2013) + 睡眠障害に焦点を当てた特別に設計されたアンケート
7. 糖尿病治療満足度アンケート (Baccoro F et al、2016)
8. WHO ガイドラインに従った実施研究アンケート (Peter DH、2013)
9. 糖尿病の問題領域 (PAID-20) (Polonsky WH et al. 1995)

その他の措置

1. BMI：体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割ったものとして測定されます。
2. 血圧（mmHg）および脈拍（心拍数/分）：適切なサイズのカフを使用して、10分間の安静後に仰臥位で自動的に測定されます（Thuasne自動オシロメトリック血圧モニター）。
3. 心臓の仕事量は、圧力と心拍数の積 (mm Hg/1 分あたりの心拍数: 収縮期血圧 x 心拍数) として測定されます。

4. ANS 対策 (以下の順序で実施され、仰臥位で 10 分間の休息から開始されます。

   • 前述の PPS
   • チルトテーブルテスト: 参加者は受動的に 70 度の直立位置まで傾けられます。 PPS、脈拍数、および血圧は、(i) 10 分間の安静の終了時、(ii) 体を傾けた直後 (約 1 分)、および (iii) 7 分間直立した受動姿勢になった後に記録されます。
   • Vagus® 機器によって測定された CAN スコア (非侵襲的手順)。 これは検証済みの CE ラベル付き製品です (Vagus ®、Medicus Engineering Aps、オーフス、デンマーク)。 非侵襲的手段により、10 分間の休息後、安静時心拍数と CAN スコアが含まれます。次の順序で実施された 3 つの ANS 刺激テスト中の心拍ごとの変動です。 1) 立ち上がる（傾ける）（測定） 2) 深呼吸 (主に副交感神経活動を測定)、3) バルサルバ法 (交感神経活動と副交感神経活動の組み合わせを測定)。 ANSD は、メーカーが提供する年齢調整ノモグラムによって定義されます。 CAN スコア 0: CAN スコア検査で陽性反応がなく、心臓自律神経障害 (CAN) がないことを示します。 CAN スコア 1: 3 つのテストのうち 1 つが陽性であり、境界線の CAN を示します。 CAN スコア 2: 3 つのテストのうち 2 つ以上が陽性であり、確定的な CAN を示します。

統計 サンプル サイズの計算と検出力分析 サンプル サイズの計算は、PPS に関して次の前提に基づいています。最小重要差は 15 任意単位であり、ベースラインでの平均 PPS は 75 任意単位と推定され、標準偏差は 18 です。 心臓患者を対象とした以前の研究では、この結果は活動群の 61%、対照群の 27% で達成されました (OR 4,1、p<0,001) (Ballegaard et al. 2015)。 2 型糖尿病患者を対象とした同様の研究では、対応する成功率はそれぞれ 67% と 28% でした (OR 5.2、p<0.001)。 これらの結果に基づいて、本研究の成功率をそれぞれ 60% と 25% と推定しました。 アルファ: 5、ベータ: 80 %。 これに基づいて、各グループに 60 人の参加者が含まれます。 総勢120名の参加者を予定しております。 (https://biostat.app.vumc.org/wiki/Main/PowerSampleSize, バージョン 3、2014 年）。

コーエン効果サイズ (Cohen J 1994 は、活動群の介入前から治療後までの PPS の差から対照群の同じ差を引いた値を、PPS の変化の広がり (つまり標準偏差) で割った値で構成されます) 、参加者全員を一緒に連れて行くとき。 例: アクティブ グループの PPS は 75 から 55 (75-55) = 20 a.u. に変化しますが、対照グループの PPS は 75 から 70 (75-70) = 5 a.u. に変化します。 PPS のこの変化は 20-5 = 15 です。すべての参加者の PPS 上の広がりが 18 である場合、効果サイズは 15/18 = 0.8 になります。臨床的に関連する最小効果サイズ: 0.3 (Bech 1912)。

効果変数の分析 効果変数の分析は 6 か月後に実行されます。 決定要因と結果尺度の間の関連性は、年齢、性別、糖尿病期間などの関連交絡因子を調整した完全症例回帰モデルを使用して推定されます。 ロジスティック回帰分析はバイナリ結果に使用されます。 線形回帰分析は、継続的な結果を得るために使用されます。 必要に応じて、結果変数は自然対数を使用して対数変換され、モデル残差の分布のモデル仮定を満たすようになります。 可能性のある性相互作用の違いを調査するために、性別とすべての決定要因の間の相互作用がすべてのモデルで調査されます。 5% の有意水準が使用されます。

分析は、SAS バージョン 9.3 (SAS Institute、ノースカロライナ州ケアリー) を使用して実行されます。

モニタリングは独立した臨床研究機関 (CRO) によって実施されます。 受け入れられた場合、RegionHovedstaden の GCP 部門 (Bispebjerg 病院に配置) がこのモニタリングを実行します。

割り当てられた CRO は、被験者の保護、研究手順およびデータ収集プロセスが高品質であり、要件および規制ガイドラインを満たしていることを確認するために、研究施設のモニタリングを実施するものとします。

被指名者は現場を訪問して機器を設置し、現場の立ち入り訪問を行います。 研究が承認されたプロトコルに従って、GCP および適用される規制要件に従って確実に実施されるように、モニタリング訪問はモニタリング計画に従って任命された CRO モニターによって実行されます。

研究が完了したら、研究モニターは研究現場を完全訪問するものとします。

患者のサンプルは、指示された採血中に収集されるように計画されているため、有害事象は予想されません。 研究室またはポイントオブケア現場での分析装置の使用で指摘された予期せぬデバイスへの悪影響は、直ちに研究のスポンサーに報告され、スポンサーは Ull Care に通知します。

肯定的な結果、決定的ではない結果、否定的な結果はいずれも 1 つ以上の科学論文にまとめられ、出版に関して国際的な査読付き出版物に送信されます。 共同研究者は、バンクーバーの著者推薦に従って共著者となります。