L'étude SongDanceT1 : stress, autosurveillance continue et diabète, stimulation nerveuse et autonomisation cognitive. (SongDanceT1)

Le diabète de type 1 est une maladie chronique qui touche principalement les jeunes et qui est associée à la dépression chez env. 20 à 25% des gens.

La dépression dans le DT1 est en outre associée à une mauvaise observance du traitement, à une hyperglycémie, à une augmentation des coûts de santé, à une augmentation des complications, à un déclin cognitif, ainsi qu'à une augmentation de la mortalité toutes causes confondues et des maladies coronariennes.

Outre les 3 complications classiques du DT1, la rétinopathie, la néphropathie et la neuropathie, un dysfonctionnement du système nerveux autonome (ANSD) est souvent observé et est considéré comme une complication du DT1 de longue date. Cette dernière est généralement testée comme une altération du contrôle autonome du système cardiovasculaire et est appelée neuropathie autonome cardiaque (CAN). La prévalence est d'env. 15 % de l'ANSD définitive (plus élevée en incluant l'ANSD naissante) et en fonction de la durée de la maladie diabétique.

Le dysfonctionnement du système nerveux autonome est en général associé au stress chronique, à la dépression et à une qualité de vie réduite (QOL). Chez les personnes atteintes de cardiopathie ischémique (IHD), elle est associée à une morbidité et une mortalité accrues. Dans le DT1, l’ANSD est associée à une morbidité accrue, notamment aux maladies cardiovasculaires, aux maladies rénales et à la neuropathie périphérique.

La sensibilité à la douleur de pression de l'os thoracique (PPS), généralement mesurée par un algomètre spécial (StressMeter), s'est avérée à l'origine associée au stress aigu et chronique. Cependant, des études récentes ont trouvé une association étroite entre le stress chronique et l'ANSD, reliant ces deux éléments (pour une revue, voir www.stressmeter.org). Le PPS semble mesurer principalement la fonction autonome sympathique, probablement dans le cerveau, et potentiellement au niveau de l'hypothalamus latéral. En tant que tel, le PPS au repos semble indiquer la fonction autonome.

L'appareil de mesure du PPS peut être utilisé aussi bien par les professionnels que par les particuliers, et une intervention non pharmacologique, le programme ULLCARE®, a été développée, avec la capacité de restaurer et de maintenir un PPS normal. Simultanément à une normalisation du PPS, les mesures de la fonction autonome semblent également se normaliser. Les éléments clés de ce programme sont : 1) réflexion cognitive quotidienne basée sur la mesure PPS comme guide comportemental du stress ; 2) stimulation nerveuse sensorielle cutanée dans le but de réduire un PPS élevé ou de maintenir un PPS faible, et 3) surveillance professionnelle continue sur Internet dans le but d'intervenir de manière proactive en cas de mesures PPS déviantes ou manquantes.

Le concept de mesurer le PPS et d'agir en visant à réduire un PPS élevé et ainsi réduire l'ANSD dans les maladies chroniques est ainsi établi. Le contexte scientifique de la mesure du PPS, les effets de la réduction d'un PPS élevé, ainsi que l'association à l'ANSD sont présentés sur une page Web de recherche : www.stressmeter.org

Questions de recherche de l’étude ECR :

1. Un simple programme d'intervention individualisé d'autosoins, qui utilise la mesure quotidienne du PPS comme marqueur de rétroaction de l'état de l'ANSD et des fluctuations de stress, et suivi d'une stimulation nerveuse sensorielle cutanée, réduit-il le PPS élevé ?
2. Si tel est le cas, cette réduction est-elle associée à : (i) une restauration du dysfonctionnement autonome (telle que mesurée par : (i) : un test de score CAN amélioré pour le groupe de participants qui ont un score CAN élevé au test de référence ; (ii) une augmentation du PPS réponse à l'inclinaison (ii) réduction du score de dépression, du score de stress clinique, de la douleur neuropathique et augmentation de la qualité de vie et de l'autonomisation ?
3. Les participants au DT1 qui répondent à l'intervention par une réduction du PPS ≥ 15 unités arbitraires (c.-à-d. intervenants ; du groupe actif et du groupe témoin) ont-ils un effet clinique significatif, en termes de mesures de résultats incluses, lorsque l'on compare les répondeurs aux non-répondeurs ?
4. Les personnes atteintes de diabète de type 1 ont-elles été exposées à des situations/conditions dans leur vie, juste au moment de l'apparition de leur diabète, qui peuvent indiquer un stress/ANSD massif ?
5. Si la mesure PPS est comparée à l'échelle de stress perçu (PSS), constatons-nous un lien d'association pertinent et de même lorsque l'on compare le score des signes de stress clinique (CSS) et le PSS ?

Sous-études :

L'étude comprend deux sous-études distinctes. 3. Conception Un essai contrôlé prospectif, randomisé et en aveugle par un observateur dans lequel l'effet d'une période d'intervention de 6 mois avec un programme d'intervention basé sur les autosoins guidés par le PPS (ULLCARE) + traitement habituel (TAU) (c'est-à-dire groupe actif) est comparé à un groupe témoin, qui reçoit de la TAU.

Afin d'obtenir une répartition uniforme entre le groupe actif et le groupe témoin en ce qui concerne le score CAN et l'hémoglobine glyquée (HbA1c), les participants sont stratifiés lors de la procédure de randomisation (voir point 3.1). L'étude se déroule au Steno Diabetes Center Copenhagen ( SDCC) mais avec la possibilité qu'une partie ou la totalité des parties du programme de groupes actifs puissent se dérouler soit virtuellement, soit dans une clinique médicale privée.

Par rapport à cet objectif, un enregistrement distinct de l'étude sera soumis à l'Agence danoise des médicaments pour approbation. Les documents à soumettre ainsi qu'à approbation seront transmis séparément au comité d'éthique scientifique.

Les participants sont randomisés 1/1 : actif/contrôle, et une personne, qui n'a aucun contact direct avec les participants, effectue la randomisation. L'étude est ouverte aux participants participants et aux instructeurs du groupe actif. L’étude est aveugle à tous les autres, y compris aux statisticiens qui effectuent les principales analyses. Le personnel procédant aux examens cliniques n'a pas accès aux documents contenant des informations sur le traitement ou les modalités de traitement. Ceci afin d'éviter les biais dans la comparaison entre les groupes de traitement.

Les participants sont stratifiés en trois groupes en fonction du score CAN obtenu à partir des tests réflexes obtenus par le test Vagus : 1) score CAN = 0 (pas de neuropathie autonome) ; 2) Score CAN = 1 (neuropathie autonome limite) ; 3) Score CAN ≥2 (neuropathie autonome certaine), et de même dans deux groupes en ce qui concerne l'HbA1c = 60 mmol/mol comme valeur de discrimination.

120 participants recrutés dans le cadre de l'étude de dépistage de la neuropathie diabétique (étude DANES) seront inclus dans l'essai, 60 dans le groupe actif et 60 dans le groupe témoin. L'étude DANES est une étude en cours réalisée au SDCC, qui est approuvée par le comité d'éthique local.

Critère d'intégration

• DT1 diagnostiqué
• IMC < 40
• PPS ≥ 60 unités arbitraires (plage normale : 30 - 60)
• Âge < 75 ans ; âge ≥ 18 ans
• Gérer la langue danoise pour une bonne utilisation des instructions,
• Accepter activement de réaliser quotidiennement un minimum de 20 minutes de soins personnels selon le programme ULLCARE.

Critère d'exclusion

• Utilisation de médicaments bêta-bloquants et de médicaments antidépresseurs tricycliques
• Déjà diagnostiqué et traité pour un trouble psychiatrique, à l'exception de la dépression.
• Trouble chronique concurrent qui, statistiquement, raccourcit la vie (comme un cancer avancé avec métastases).
• Un trouble chronique concurrent qui n'est pas une maladie cardiaque ni une comorbidité du diabète, qui altère clairement la qualité de vie du participant / par ex. BPCO, cancer, syndrome de douleur chronique).
• Les personnes qui ne peuvent pas mener le programme d'autosoins (exemple : avoir un seul bras ?

Déroulement du processus d'inclusion Le premier contact avec le groupe d'étude est lié à l'étude DANES, dans laquelle les participants sont recrutés.

Le premier contact sera l'un des deux suivants : (i) lorsque le participant est examiné dans le cadre de l'examen de base de l'étude DANES, il ou elle recevra une lettre d'invitation concernant sa participation à la présente étude. Si le participant le souhaite, la prochaine étape est une rencontre avec un chercheur Songdance T1D ; (ii) pour le participant pour lequel l'examen DANES initial a été organisé et qui, à cet examen, avait un PPS élevé, une lettre d'invitation est envoyée - similaire à celle utilisée pour le premier groupe mentionné pour la première réunion de Songdance, il est recommandé au participant d'être accompagné d'un évaluateur. Avant cette réunion, les documents suivants sont envoyés au participant, prévoyant un minimum de 24 heures pour lire les documents : 1) "Deltagerinformation, 2) "Samtykke erklæring", 3) "Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" (version marts 2019 ), et 4) "pour le beslutter dig". Pour cette consultation, l'accent sera mis sur le fait que la séance d'information porte sur une question de participation. Le droit du sujet de ne pas recevoir d'informations sur son état de santé et sa prédisposition à la maladie sera examiné et respecté.

Deuxièmement, si le participant souhaite participer, le « Samtykke erklæring » doit être restitué au personnel de l'étude, de préférence dans un délai d'une semaine après la consultation d'information. Par la suite, le participant doit subir un examen de base.

Mesures des résultats Changement après 6 mois

1. Variable d'effet primaire :

   SPA au repos

2. Variables d'effet secondaire :

   Mesures physiologiques :

   Score CAN total (Vagus) Les trois tests de score CAN individuels (tests de réflexes) Indices de variabilité de la fréquence cardiaque au repos (VRC) Pouls au repos, tension artérielle PPS et réponse cardiovasculaire à un test sur table inclinable Mesures de résultats dérivées d'un questionnaire de la qualité de vie

3. Variables d’effet tertiaire :

Nombre de jours d'arrêt de travail (pour les personnes au travail) Nombre total de facteurs de risque élevés pour la santé ; Voir ci-dessous HbA1c Dose totale d'insuline Sensibilité à l'insuline estimée par la consommation quotidienne d'insuline (IE) divisée par le poids corporel. Urine Rapport albumine/créatinine IMC Lipides sériques Fonction rénale mesurée en créatinine

Cours pratique

• Le recrutement et donc la sélection initiale s'effectuent parmi les participants à l'étude danoise (voir la section 4.4 pour plus de détails).
• La participation est de 6 mois pour chaque participant (c'est-à-dire pour le groupe actif, c'est 6 mois pour la première session)
• La période d'inclusion de l'étude devrait être de 6 mois.
• Tous les participants subissent un examen au début et après 6 mois

• Les données suivantes sont obtenues :

  • Données démographiques au départ
  • Données physiologiques : PPS au repos, vague, fréquence cardiaque et tension artérielle
  • Questionnaires de qualité de vie
• Lors de la visite initiale, les patients sont randomisés pour un suivi actif ou de contrôle, par une personne indépendante
• Les participants du groupe actif reçoivent le programme éducatif ULLCARE®, sont formés à la mesure du PPS pour un usage domestique et sont suivis par un coach professionnel, qui effectue une surveillance continue des mesures du PPS sur Internet sur une base hebdomadaire.
• Les personnes du groupe témoin (TAU) suivent des visites régulières à la clinique comme prévu et sont à nouveau examinées lors de la visite 2.

Méthodes 8.1 Mesure du PPS Un StressMeter® (UllCare A/S, Hellerup, Danemark) est utilisé, qui est un instrument scientifiquement validé, non invasif et marqué CE (voir www.stressmeter.org), développé pour mesurer l'/activité du système nerveux autonome sympathique en mesurant la sensibilité à la douleur de pression du point le plus douloureux du sternum entre la costa 3 et 5. Le point est identifié par la pression du doigt. Après 10 minutes de repos en position couchée, le participant apprend d'abord son seuil de douleur lorsque l'instructeur applique une pression progressivement croissante pendant 5 secondes. avec l'instrument, et le participant est invité à dire stop lorsque le seuil de douleur/inconfort est atteint. Si l'instructeur observe un réflexe de sevrage nocif (c'est-à-dire une contraction musculaire involontaire des muscles autour des yeux, du cou ou du membre supérieur) avant que le participant ne dise stop, la procédure est arrêtée et la valeur PPS est enregistrée. L'instrument affiche un nombre sur une échelle de 30 (correspondant à une pression de 5 kg/cm2) à 100 (correspondant à une pression de 0,5 kg/cm2), où une sensibilité accrue s'accompagne d'une mesure croissante, ce qui signifie qu'une sensibilité élevée La mesure PPS reflète un niveau de stress élevé (sensibilité élevée ou seuil de douleur faible). L'ANSD est définie comme une mesure PPS au repos élevée ≥ 60 unités arbitraires). Un répondeur à une intervention, dans le but de réduire un PPS au repos élevé, et donc une ANSD, est défini comme une réduction du PPS au repos ≥ 15 unités arbitraires ; un non-répondant est défini comme une personne qui n'obtient pas cette réduction.

Le StressMeter présente les particularités suivantes :

• Valeur de mesure masquée jusqu'à ce que la mesure soit terminée.
• Calcul de la sensibilité à un score de sensibilité sur une échelle logarithmique similaire à l'échelle des décibels utilisée pour estimer les valeurs limites de pression acoustique dans le cadre d'un test auditif.
• Une alarme qui est activée par une pression avant l'apparition de toute blessure.
• Un coussinet plantaire spécial qui prévient les irritations de la peau et qui garantit que c'est la sensibilité à la pression du périoste qui est mesurée et non celle de la peau.

Le programme UllCare (attribué ULLCARE) :

Les éléments de base de l’intervention fournie au groupe actif sont les suivants :

1. Une partie de soins personnels.
2. Un enseignement professionnel sur la mesure du PPS, la réflexion cognitive par rapport à la mesure et la stimulation nerveuse.
3. Enregistrement continu des mesures PPS des participants via un journal Web.

Mesure PPS

Les participants sont invités à effectuer la mesure du PPS deux fois par jour, de la même manière et en complément de la mesure de la glycémie à domicile. Il est expliqué que :

• La mesure PPS représente une mesure simple de la fonction du SNA et du niveau de stress, mais également d'une variété de facteurs de risque importants pour le diabète et la santé cardiovasculaire, notamment l'HbA1c, la tension artérielle, la fréquence cardiaque, le travail du cœur, les lipides sériques et l'inflammation de faible grade. , QdV, dépression et stress persistant.
• Tous ces facteurs de risque peuvent s'améliorer de manière concomitante (s'ils sont élevés) lorsque le PPS est constamment réduit à un niveau inférieur à 60 unités arbitraires et dans le but ultime d'obtenir un PPS matinal inférieur à 45 unités arbitraires.
• L'intervention non pharmacologique actuelle basée sur les soins personnels guidés par le PPS fera le travail lorsqu'elle est appliquée quotidiennement, de la même manière que le brossage quotidien des dents pour la prévention des caries.

Stimulation nerveuse sensorielle cutanée :

Les participants doivent effectuer la stimulation nerveuse préventive deux fois par jour, ainsi que de manière ponctuelle lorsqu'ils souhaitent réduire de toute urgence leur stress. La stimulation nerveuse se fait en appliquant une pression avec un doigt pendant une minute – on devrait la sentir, mais elle ne devrait causer aucune douleur. Cela se fait aux points d'acupuncture suivants : Sur le sternum au niveau du quatrième espace intercostal, et sur le dos, à 3,8 cm latéralement à l'apophyse rachidienne des quatrième et cinquième vertèbres thoraciques. La stimulation nerveuse est effectuée avec succès lorsque le participant peut observer que la sensibilité du point a été réduite après avoir appliqué une pression pendant 20 à 60 secondes maximum. Si ce résultat n’est pas obtenu, il est demandé au patient de répéter le traitement sur un autre point sensible.

8.3 Analyses de sang et d'urine Des échantillons de sang de routine (HbA1c, créatinine et lipides) et un échantillon d'urine ponctuel (pour la mesure du rapport albumine/créatinine urinaire) sont prélevés dans le cadre de l'étude au départ et après 6 mois. L'HbA1c est prise dans le cadre du bilan de routine du participant.

Si le participant donne son consentement éclairé signé, un échantillon de sang de rechange à des fins de recherche futures sera obtenu au départ et à 6 mois de visite et stocké dans une biobanque.

Questionnaires

Les questionnaires suivants seront inclus comme mesures de résultats :

1. L'autonomisation du diabète est mesurée par le questionnaire DES-SF (Andersen RM et al, 2003)
2. Inventaire des dépressions majeures (MDI) (Bech P, 2012)
3. Score de qualité de vie OMS-5 (Bech P, 2012)
4. Score des signes de stress clinique (CSS) (Ballegaard S 2012, Bergmann N 2013 ; Axelsson A, 2014)
5. Échelle de stress perçu (PSS) (D'Alonzo KT 2019)
6. Score de somnolence d'Epworth (Chasen ER et al. 2013) + questionnaire spécialement conçu axé sur les troubles du sommeil
7. Questionnaire de satisfaction concernant le traitement du diabète (Baccoro F et al, 2016)
8. Questionnaire d'étude de mise en œuvre selon les lignes directrices de l'OMS (Peter DH, 2013)
9. Zones problématiques du diabète (PAID-20) (Polonsky WH et al. 1995)

Autres mesures

1. IMC : sera mesuré comme le poids en kilogramme divisé par la taille en mètres au carré.
2. Tension artérielle (mm Hg) et pouls (battements/minute) : mesurés automatiquement en décubitus dorsal après 10 minutes de repos (tensiomètre oscillométrique automatique Thuasne) avec une taille de brassard adaptée.
3. Le travail du cœur est mesuré en tant que produit pression-fréquence (mm Hg/battements par minute : pression artérielle systolique x fréquence cardiaque).

4. Mesures ANS (effectuées dans l'ordre suivant et initiées par 10 minutes de repos en décubitus dorsal :

   • PPS comme décrit ci-dessus
   • Test de table inclinable : le participant est passivement incliné à 70 degrés en position verticale. Le PPS, le pouls et la pression artérielle sont enregistrés : (i) à la fin des 10 minutes de repos, (ii) juste après l'inclinaison (environ une minute, et (iii) après avoir été en position passive verticale pendant 7 minutes.
   • Score CAN mesuré par l'instrument Vagus® (procédure non invasive). Il s'agit d'un produit validé et marqué CE (Vagus ®, Medicus Engineering Aps, Århus, Danemark). Par voie non invasive, et après 10 minutes de repos, elle inclut la fréquence cardiaque au repos plus un score CAN : variation battement par battement lors de trois tests de stimulation du SNA réalisés dans l'ordre suivant : 1) position debout (inclinaison) (mesures principalement l'activité nerveuse sympathique), 2) la respiration profonde (mesure principalement l'activité nerveuse parasympathique) et 3) la manœuvre de Valsalva (mesure une combinaison d'activité nerveuse sympathique et parasympathique). L'ANSD est définie par des nomogrammes ajustés en fonction de l'âge fournis par le fabricant. Score CAN 0 : aucun test de score CAN positif, ce qui indique l'absence de neuropathie autonome cardiaque (CAN) ; Score CAN 1 : un des trois tests est positif, ce qui indique un CAN limite ; Score CAN 2 : deux ou plusieurs des trois tests sont positifs, ce qui indique une CAN définitive.

Statistiques Calcul de la taille de l'échantillon et analyse de puissance Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur les prémisses suivantes en ce qui concerne le PPS : la différence minimale importante est de 15 unités arbitraires, le PPS moyen au départ est estimé à 75 unités arbitraires et avec l'écart type de 18. Dans une étude précédente portant sur des patients cardiaques, ce résultat a été obtenu chez 61 % du groupe actif et 27 % du groupe témoin (OR 4,1, p<0,001) (Ballegaard et al. 2015). Dans une étude similaire menée chez des patients diabétiques de type 2, le taux de réussite correspondant était respectivement de 67 % et 28 % (OR 5,2, p<0,001). Sur la base de ces résultats, nous avons estimé le taux de réussite dans la présente étude à 60 % et 25 % respectivement. Alfa : 5, Bêta : 80 %. Sur cette base, nous inclurons 60 participants dans chaque groupe. Nous inclurons 120 participants au total. (https://biostat.app.vumc.org/wiki/Main/PowerSampleSize, version 3, 2014).

Taille de l'effet Cohens (Cohen J 1994 est une fraction qui consiste en la différence de PPS entre avant l'intervention et après le traitement pour le groupe actif, moins la même différence pour le groupe témoin divisée par l'écart (c'est-à-dire l'écart type) de la variation du PPS. , en réunissant tous les participants. Exemple : le PPS du groupe actif passe de 75 à 55 (75-55) = 20 a.u., tandis que le PPS du groupe témoin passe de 75 à 70 (75-70) = 5 a.u. Ce changement de SPA est de 20-5 = 15 ; si l'écart sur le PPS pour tous les participants est de 18, la taille de l'effet sera de 15/18 = 0,8 Taille minimale de l'effet cliniquement pertinent : 0,3 (Bech 1912).

Analyse des variables d'effet Les analyses des variables d'effet seront effectuées après 6 mois. Les associations entre les déterminants et les mesures des résultats seront estimées à l'aide de modèles de régression de cas complets ajustant les facteurs de confusion pertinents, notamment l'âge, le sexe et la durée du diabète. Des analyses de régression logistique seront utilisées pour les résultats binaires. Des analyses de régression linéaire seront utilisées pour des résultats continus. Les variables de résultat seront transformées en log en utilisant le logarithme naturel pour répondre aux hypothèses du modèle de distribution des résidus du modèle si nécessaire. Les interactions entre le sexe et tous les déterminants seront étudiées dans tous les modèles afin d'étudier les différences possibles dans les interactions entre les sexes. Un niveau de signification de 5 % sera utilisé.

Les analyses seront effectuées à l'aide de SAS version 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).

La surveillance sera effectuée par un organisme de recherche clinique (CRO) indépendant. En cas d'acceptation, l'unité GCP de RegionHovedstaden (placée à l'hôpital de Bispebjerg) effectuera ce suivi.

Le CRO désigné doit effectuer une surveillance du site d'étude pour garantir que la protection du sujet humain, les procédures d'étude et les processus de collecte de données sont de haute qualité et répondent aux exigences et aux directives réglementaires.

La personne désignée visitera le site pour installer l'équipement et effectuera une visite d'initiation du site. Pour garantir que l'étude est menée conformément au protocole approuvé, conformément aux BPC et aux exigences réglementaires applicables, des visites de surveillance seront effectuées par le moniteur CRO nommé conformément au plan de surveillance.

Une fois l'étude terminée, le moniteur de l'étude effectuera une visite de clôture du site d'étude.

Il est prévu que les échantillons des patients soient collectés lors des prises de sang ordonnées et aucun événement indésirable n'est donc prévu. Tout effet indésirable imprévu constaté lors de l'utilisation de l'analyseur en laboratoire ou sur le site de soins doit être immédiatement signalé au promoteur de l'étude, qui en informera Ull Care.

Les résultats positifs, non concluants et négatifs seront compilés dans un ou plusieurs articles scientifiques et envoyés à des publications internationales évaluées par des pairs en vue de leur publication. Les collaborateurs seront co-auteurs conformément à la recommandation de Vancouver en matière de paternité.