O Estudo SongDanceT1: Estresse, Automonitoramento Contínuo e Diabetes, Estimulação Nervosa e Empoderamento Cognitivo. (SongDanceT1)

A diabetes tipo 1 é uma doença crónica que afecta principalmente os jovens e está associada à depressão entre aprox. 20-25% das pessoas.

A depressão no DM1 está ainda associada à má adesão ao tratamento, hiperglicemia, aumento dos custos de saúde, aumento de complicações, declínio cognitivo e também aumento da mortalidade por todas as causas e por doença coronariana.

Além das três complicações clássicas do DM1, retinopatia, nefropatia e neuropatia, a disfunção do sistema nervoso autônomo (ANSD) é frequentemente observada e é considerada uma complicação do DM1 de longa data. Esta última é normalmente testada como comprometimento do controle autonômico do sistema cardiovascular e é designada neuropatia autonômica cardíaca (NAC). A prevalência é de aprox. 15% de DENA definitiva (maior quando incluindo DENA incipiente) e dependendo da duração da doença diabética.

A disfunção do sistema nervoso autônomo está geralmente associada ao estresse crônico, à depressão e à redução da qualidade de vida (QV). Em pessoas com doença cardíaca isquêmica (DIC), está associada ao aumento da morbidade e mortalidade. No DM1, a DENA está associada ao aumento da morbidade, especialmente doenças cardiovasculares, doenças renais e neuropatia periférica.

A sensibilidade à dor à pressão do osso do peito (PPS), geralmente medida por um algômetro especial (StressMeter), foi originalmente associada ao estresse agudo e crônico. No entanto, estudos recentes encontraram uma estreita associação entre estresse crônico e DENA, ligando os dois (para revisão, consulte www.stressmeter.org). A PPS parece medir principalmente a função autonômica simpática, provavelmente no cérebro, e potencialmente ao nível do hipotálamo lateral. Como tal, o PPS em repouso parece ser indicativo de função autonômica.

O dispositivo de medição da PPS pode ser utilizado tanto por profissionais como por pessoas, e foi desenvolvida uma intervenção não farmacológica, o programa ULLCARE®, com capacidade de restaurar e manter a PPS normal. Simultaneamente à normalização da SPP, as medidas da função autonômica também parecem normalizar. Os elementos-chave deste programa são: 1) reflexão cognitiva diária baseada na medida PPS como guia comportamental para o estresse; 2) estimulação nervosa sensorial cutânea com o objetivo de reduzir um PPS elevado ou manter um PPS baixo, e 3) vigilância profissional contínua baseada na Internet com o objetivo de intervir proativamente no caso de medições de PPS divergentes ou ausentes.

Fica assim estabelecido o conceito de medir a PPS e tomar medidas visando reduzir uma PPS elevada e, assim, reduzir o DENA em doenças crónicas. A base científica para a medição da PPS, os efeitos da redução de uma PPS elevada, bem como a associação ao ANSD são apresentados em uma página de pesquisa: www.stressmeter.org

Questões de pesquisa do estudo RCT:

1. Um programa de intervenção simples e individualizado de autocuidado, que utiliza a medida diária da PPS como um marcador de feedback do estado de DENA e flutuações de estresse, e seguido de estimulação nervosa sensorial cutânea, reduz a PPS elevada?
2. Em caso afirmativo, esta redução está associada a: (i) restauração da disfunção autonômica (conforme medido por: (i): melhor pontuação no teste CAN para o grupo de participantes que apresentam um teste de pontuação CAN elevado no início do estudo; (ii) aumento no PPS resposta à inclinação (ii) redução do escore de depressão, escore de estresse clínico, dor neuropática e aumento da QV e empoderamento?
3. Os participantes com DM1 que respondem à intervenção com uma redução de redução de PPS ≥ 15 unidades arbitrárias (ou seja, respondentes; do grupo ativo e do grupo controle) têm um efeito clínico significativo, em termos das medidas de resultados incluídas, ao comparar respondedores com não respondedores?
4. As pessoas com diabetes tipo 1 foram expostas a situações/condições em suas vidas, logo na época do início do diabetes, o que pode indicar estresse massivo/ANSD?
5. Se a medida PPS for comparada com a escala de estresse percebido (PSS), vemos uma conexão de associação relevante e similarmente quando comparamos o escore de sinais de estresse clínico (CSS) e PSS?

Subestudos:

O estudo inclui dois subestudos separados. 3. Projetar um estudo prospectivo, randomizado, cego para observador, controlado, no qual o efeito de um período de intervenção de 6 meses com um programa de intervenção baseado em autocuidado guiado por PPS (ULLCARE) + tratamento usual (TAU) (ou seja, grupo ativo) é comparado a um grupo controle, que recebe TAU.

A fim de obter uma distribuição uniforme entre o grupo ativo e o grupo controle em relação ao escore CAN e hemoglobina glicada (HbA1c), os participantes são estratificados durante o procedimento de randomização (ver ponto 3.1). O estudo acontece no Steno Diabetes Center Copenhagen ( SDCC), mas com a possibilidade de que algumas ou todas as partes do programa de grupos activos possam ter lugar virtualmente ou numa clínica médica privada.

Com relação a este objetivo, um registro separado do estudo será submetido à Agência Dinamarquesa de Medicamentos para aprovação. Os documentos para submissão e aprovação serão encaminhados separadamente ao Comitê de Ética Científica.

Os participantes são randomizados 1/1: ativo/controle, e uma pessoa, que não tem contato direto com os participantes, realiza a randomização. O estudo é aberto aos participantes participantes e aos instrutores do grupo ativo. O estudo é cego para todos os demais, inclusive para os estatísticos que fazem as análises principais. O pessoal que realiza os exames clínicos não tem acesso aos documentos que contenham informações sobre o tratamento ou procedimentos de tratamento. Isto é para evitar preconceitos na comparação entre os grupos de tratamento.

Os participantes são estratificados em três grupos dependendo da pontuação CAN obtida nos testes de reflexo obtidos pelo teste Vagus: 1) pontuação CAN = 0 (sem neuropatia autonômica); 2) escore CAN = 1 (neuropatia autonômica limítrofe); 3) Pontuação CAN ≥2 (neuropatia autonômica definitiva), e similarmente em dois grupos em relação à HbA1c = 60 mmol/mol como valor de discriminação.

120 participantes recrutados no Estudo de Triagem de Neuropatia Diabética (estudo DANES) serão incluídos no estudo, 60 no grupo ativo e 60 no grupo de controle. O estudo DANES é um estudo em andamento realizado no SDCC, aprovado pelo comitê de ética local.

Critério de inclusão

• DM1 diagnosticado
• IMC <40
• PPS ≥ 60 unidades arbitrárias (faixa normal: 30 - 60)
• Idade < 75 anos; idade ≥ 18 anos
• Gerenciar o idioma dinamarquês para o uso adequado das instruções,
• Aceitar ativamente realizar um mínimo de 20 minutos diários de autocuidado de acordo com o programa ULLCARE.

Critério de exclusão

• Uso de medicação beta-bloqueadora e medicação antidepressiva tricíclica
• Anteriormente diagnosticado e tratado para um transtorno psiquiátrico, exceto depressão.
• Um distúrbio crônico competitivo que estatisticamente encurta a vida (como câncer avançado com metástases).
• Um distúrbio crônico competitivo que não é uma doença cardíaca e nem uma comorbidade de diabetes, que prejudica claramente a qualidade de vida do participante/por exemplo. DPOC, câncer, síndrome de dor crônica).
• Pessoas que não conseguem realizar o programa de autocuidado (exemplo: ter um braço só?

Fluxo do processo de inclusão O contato inicial com o grupo de estudo está relacionado ao estudo DANES, no qual os participantes são recrutados.

O primeiro contato será um dos dois seguintes: (i) quando o participante for examinado como parte do exame de base do Estudo DANES, ele ou ela receberá uma carta convite para participar do presente estudo. Caso o participante queira, o próximo passo é um encontro com um pesquisador do Songdance T1D; (ii) para o participante para o qual foi realizado o exame inicial DANES e que naquele exame apresentava um PPS elevado, é enviada uma carta convite - semelhante à que é utilizada para o primeiro grupo mencionado Para o primeiro encontro Songdance, recomenda-se que o participante traga um avaliador. Antes desta reunião são enviados ao participante os seguintes documentos, permitindo um mínimo de 24 horas para leitura dos documentos: 1) "Deltagerinformation, 2) "Samtykke erklæring", 3) "Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" (versão marts 2019 ), e 4) "antes da escavação". Para esta consulta será enfatizado o facto de a sessão informativa tratar de uma questão de participação. O direito do sujeito de não receber informações sobre seu estado de saúde e disposição para doenças será revisto e respeitado.

Em segundo lugar, se o participante quiser participar, o "Samtykke erklæring" deverá ser devolvido à equipe do estudo, de preferência no prazo de uma semana após a consulta de informações. Depois disso, o participante é agendado para exame inicial.

Medidas de resultado Mudança após 6 meses

1. Variável de efeito primário:

   Descansando PPS

2. Variáveis ​​de efeito secundário:

   Medidas fisiológicas:

   Pontuação CAN total (Vagus) Os três testes individuais de pontuação CAN (testes de reflexo) Índices de variabilidade da frequência cardíaca em repouso (VFC) Pulso em repouso, pressão arterial PPS e resposta cardiovascular a um teste de mesa inclinada Medidas de resultados derivadas do questionário de qualidade de vida

3. Variáveis ​​de efeito terciário:

Número de dias de licença médica (para pessoas no trabalho) Número total de fatores de risco à saúde elevados; veja abaixo de HbA1c Dose total de insulina Sensibilidade à insulina estimada pelo uso diário de insulina (EI) dividido pelo peso corporal. Relação albumina/creatinina na urina IMC Lipídios séricos Função renal medida como creatinina

Curso prático

• O recrutamento e, portanto, a triagem inicial ocorre entre os participantes do Estudo Dinamarquês (ver seção 4.4 para obter detalhes).
• A participação é de 6 meses para cada participante (ou seja, para o grupo ativo são 6 meses na primeira sessão)
• O período de inclusão no estudo está previsto para ser de 6 meses.
• Todos os participantes são submetidos a exames no início e após 6 meses

• Os seguintes dados são obtidos:

  • Dados demográficos na linha de base
  • Dados fisiológicos: PPS em repouso, vago, pulsação e pressão arterial
  • Questionários de qualidade de vida
• Na consulta inicial, os pacientes são randomizados para acompanhamento ativo ou controle, por uma pessoa independente
• Os participantes do grupo ativo recebem o programa educacional ULLCARE®, são treinados em medição de PPS para uso doméstico e são acompanhados por um treinador profissional, que conduz semanalmente a vigilância contínua da medição de PPS pela Internet.
• As pessoas do grupo de controle (TAU) seguem visitas regulares na clínica conforme planejado e são examinadas novamente na visita 2.

Métodos 8.1 Medição de PPS É utilizado um StressMeter® (UllCare A/S, Hellerup, Dinamarca), que é um instrumento cientificamente validado, não invasivo e com marcação CE (ver www.stressmeter.org), desenvolvido para medir a atividade do sistema nervoso autônomo simpático, medindo a sensibilidade à dor à pressão do ponto mais doloroso do esterno entre as costas 3 a 5. O ponto é identificado pela pressão do dedo. Após 10 minutos de descanso na posição supina, o participante primeiro aprende seu limiar de dor à medida que o instrutor aplica uma pressão crescente gradualmente ao longo de 5 segundos. com o instrumento, e o participante é instruído a dizer pare quando o limiar de dor/desconforto for atingido. Se o instrutor observar um reflexo de abstinência nocivo (ou seja, uma contração muscular involuntária dos músculos ao redor dos olhos, pescoço ou membro superior) antes de o participante dizer pare, o procedimento é interrompido e o valor PPS é registrado. O instrumento exibe um número em uma escala de 30 (correspondente a uma pressão de 5 kg/cm2) a 100 (correspondente a uma pressão de 0,5 kg/cm2), onde uma sensibilidade aumentada é acompanhada por uma medida crescente, significando que uma alta A medida PPS reflete um alto nível de estresse (alta sensibilidade ou baixo limiar de dor). ANSD é definido como uma medida elevada de PPS em repouso ≥ 60 unidades arbitrárias). A resposta a uma intervenção, com o objetivo de reduzir um PPS em repouso elevado e, portanto, DENA, é definida como uma redução do PPS em repouso ≥ 15 unidades arbitrárias; um não respondente é definido como uma pessoa que não obtém tal redução.

O StressMeter possui os seguintes recursos especiais:

• Valor de medição oculto até que a medição seja concluída.
• Cálculo da sensibilidade a uma pontuação de sensibilidade em uma escala logarítmica semelhante à escala de decibéis usada para estimar os valores limites de pressão sonora em conexão com um teste auditivo.
• Alarme que é acionado por uma pressão antes da ocorrência de qualquer lesão.
• Uma almofada especial para os pés que evita irritações na pele e que garante que é a sensibilidade à pressão do periósteo que é medida e não a da pele.

O programa UllCare (atribuído ULLCARE):

Os elementos básicos da intervenção prestada ao grupo ativo são os seguintes:

1. Uma parte do autocuidado.
2. Uma instrução profissional na medição do PPS, reflexão cognitiva em relação à medida e estimulação nervosa.
3. Registro contínuo das medidas de PPS dos participantes por meio de um web diário.

Medição PPS

Os participantes são instruídos a realizar a medição do PPS duas vezes ao dia, de forma semelhante e como complemento à medição domiciliar da glicemia. É explicado que:

• A medida PPS representa uma medida simples para a função do SNA e o nível de estresse, mas também para uma variedade de importantes fatores de risco para diabetes e saúde cardiovascular, incluindo HbA1c, pressão arterial, frequência cardíaca, funcionamento do coração, lipídios séricos, inflamação de baixo grau. , QV, depressão e estresse persistente.
• Todos estes factores de risco podem melhorar concomitantemente (se elevados) quando o PPS é persistentemente reduzido para um nível abaixo de 60 unidades arbitrárias e com o objectivo final de obter um PPS matinal abaixo de 45 unidades arbitrárias.
• A presente intervenção não farmacológica baseada no autocuidado guiado pelo PPS fará o trabalho quando aplicada diariamente, de forma semelhante à escovação dentária diária para prevenção de cárie.

Estimulação do nervo sensorial cutâneo:

Os participantes são orientados a realizar a estimulação nervosa preventiva duas vezes ao dia, além de ad hoc quando desejarem reduzir o estresse com urgência. A estimulação nervosa é feita aplicando pressão com o dedo durante um minuto - deve-se sentir, mas não deve causar dor. Isso é feito nos seguintes pontos de acupuntura: No esterno, ao nível do quarto espaço intercostal, e nas costas, 3,8 cm lateral ao processo espinhal da quarta e quinta vértebras torácicas. A estimulação nervosa é feita com sucesso, quando o participante pode observar que a sensibilidade do ponto foi reduzida após aplicar pressão por 20 a no máximo 60 segundos. Se este resultado não for alcançado, o paciente é orientado a repetir o tratamento em outro ponto doloroso.

8.3 Análises de sangue e urina Amostras de sangue de rotina (HbA1c, creatinina e lipídios) e uma amostra de urina pontual (para medição da relação albumina/creatinina urinária) são coletadas como parte do estudo no início do estudo e após 6 meses. A HbA1c é medida como parte da avaliação de rotina do participante.

Se o participante der consentimento informado assinado, uma amostra de sangue sobressalente para fins de pesquisa futura será obtida no início do estudo e na visita de 6 meses e armazenada em um biobanco.

Questionários

Os seguintes questionários serão incluídos como medidas de resultados:

1. O empoderamento do diabetes é medido pelo questionário DES-SF (Andersen RM et al, 2003)
2. Inventário de depressão maior (MDI) (Bech P, 2012)
3. Pontuação de qualidade de vida OMS-5 (Bech P, 2012)
4. Pontuação de sinais de estresse clínico (CSS) (Ballegaard S 2012, Bergmann N 2013; Axelsson A, 2014)
5. Escala de estresse percebido (PSS) (D'Alonzo KT 2019)
6. Pontuação de sonolência de Epworth (Chasen ER et al. 2013) + questionário especialmente elaborado com foco em distúrbios do sono
7. Questionário de satisfação com o tratamento do diabetes (Baccoro F et al, 2016)
8. Questionário do estudo de implementação de acordo com as diretrizes da OMS (Peter DH, 2013)
9. Áreas problemáticas no diabetes (PAID-20) (Polonsky WH et al. 1995)

Outras medidas

1. IMC: será medido como peso em quilograma dividido pela altura em metros ao quadrado.
2. Pressão arterial (mm Hg) e pulso (batimentos/minuto): medidas realizadas automaticamente na posição supina após 10 minutos de repouso (monitor de pressão arterial oscilométrico automático Thuasne) com manguito de tamanho adequado.
3. O trabalho do coração é medido como Produto da Taxa de Pressão (mm Hg/batimentos por minuto: pressão arterial sistólica x frequência cardíaca).

4. Medidas do SNA (realizadas na seguinte ordem e iniciadas com 10 minutos de repouso em posição supina:

   • PPS conforme descrito acima
   • Teste de inclinação da mesa: o participante é inclinado passivamente até 70 graus na posição vertical. PPS, frequência cardíaca e pressão arterial são registradas: (i) no final dos 10 minutos de descanso, (ii) logo após a inclinação (aproximadamente um minuto, e (iii) após permanecer na posição vertical passiva por 7 minutos.
   • Pontuação CAN medida pelo instrumento Vagus® (procedimento não invasivo). Este é um produto validado e com etiqueta CE (Vagus ®, Medicus Engineering Aps, Århus, Dinamarca). Por meios não invasivos, e após 10 minutos de repouso, inclui a frequência cardíaca de repouso mais uma pontuação CAN: variação batimento a batimento durante três testes de estimulação do SNA realizados na seguinte ordem: 1) em pé (inclinação) (mede atividade nervosa principalmente simpática), 2) respiração profunda (mede principalmente a atividade nervosa parassimpática) e 3) manobra de Valsalva (mede uma combinação de atividade nervosa simpática e parassimpática). ANSD é definido por nomogramas ajustados à idade fornecidos pelo fabricante. Pontuação CAN 0: nenhum teste de pontuação CAN positivo, o que indica ausência de neuropatia autonômica cardíaca (NAC); Pontuação CAN 1: um dos três testes é positivo, o que indica CAN limítrofe; Pontuação CAN 2: dois ou mais dos três testes são positivos, o que indica CAN definitivo.

Cálculo estatístico do tamanho da amostra e análise de poder O cálculo do tamanho da amostra é baseado nas premissas seguidas em relação ao PPS: A diferença mínima importante é de 15 unidades arbitrárias, o PPS médio na linha de base é estimado em 75 unidades arbitrárias e com desvio padrão 18. Num estudo anterior com pacientes cardíacos este resultado foi alcançado em 61% do grupo ativo e 27% do grupo controle (OR 4,1, p<0,001) (Ballegaard et al. 2015). Num estudo semelhante em doentes com diabetes tipo 2, a taxa de sucesso correspondente foi de 67% e 28%, respetivamente (OR 5,2, p<0,001). Com base nesses resultados, estimamos a taxa de sucesso no presente estudo em 60% e 25%, respectivamente. Alfa: 5, Beta: 80%. Com base nisso incluiremos 60 participantes em cada grupo. Incluiremos 120 participantes no total. (https://biostat.app.vumc.org/wiki/Main/PowerSampleSize, versão 3, 2014).

O tamanho do efeito de Cohens (Cohen J 1994 é uma fração que consiste na diferença no PPS desde antes da intervenção até depois do tratamento para o grupo ativo, menos a mesma diferença para o grupo de controle dividida pela dispersão (ou seja, desvio padrão) da mudança no PPS , ao reunir todos os participantes. Exemplo: o PPS do grupo ativo muda de 75 para 55 (75-55) = 20 u.a., enquanto o PPS do grupo controle muda de 75 para 70 (75-70) = 5 u.a. Esta mudança no PPS é 20-5 = 15; se o spread no PPS para todos os participantes for 18, o tamanho do efeito será 15/18 = 0,8 Tamanho do efeito mínimo clinicamente relevante: 0,3 (Bech 1912).

Análise das variáveis ​​de efeito As análises das variáveis ​​de efeito serão realizadas após 6 meses. As associações entre determinantes e medidas de resultados serão estimadas usando modelos de regressão de caso completo ajustando para fatores de confusão relevantes, incluindo idade, sexo e duração do diabetes. Análises de regressão logística serão usadas para resultados binários. Análises de regressão linear serão usadas para resultados contínuos. As variáveis ​​de resultado serão transformadas em logaritmo usando o logaritmo natural para atender às premissas do modelo da distribuição dos resíduos do modelo, se necessário. As interações entre o sexo e todos os determinantes serão investigadas em todos os modelos para investigar possíveis diferenças nas interações sexuais. Será utilizado um nível de significância de 5%.

As análises serão realizadas utilizando SAS versão 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).

O monitoramento será conduzido por uma Organização de Pesquisa Clínica (CRO) independente. Se aceito, a unidade GCP da RegionHovedstaden (localizada no Hospital Bispebjerg) realizará esse monitoramento.

O CRO designado deverá realizar o monitoramento do local de estudo para garantir que a proteção dos seres humanos, os procedimentos do estudo e os processos de coleta de dados sejam de alta qualidade e atendam aos requisitos e diretrizes regulatórias.

A pessoa designada visitará o local para instalar o equipamento e realizar uma visita inicial ao local. Para garantir que o estudo seja conduzido de acordo com o protocolo aprovado, em conformidade com as BPC e os requisitos regulamentares aplicáveis, as visitas de monitoramento serão realizadas pelo monitor CRO nomeado de acordo com o plano de monitoramento.

Quando o estudo estiver concluído, o monitor do estudo fará uma visita de encerramento ao local do estudo.

As amostras dos pacientes são planejadas para serem coletadas durante coletas de sangue solicitadas e, portanto, nenhum evento adverso é esperado. Quaisquer efeitos adversos imprevistos do dispositivo observados com o uso do analisador no laboratório ou no local de atendimento devem ser relatados imediatamente ao patrocinador do estudo, que informará a Ull Care.

Resultados positivos, inconclusivos e negativos serão compilados em um ou mais artigos científicos e enviados para publicações internacionais revisadas por pares para publicação. Os colaboradores serão coautores de acordo com a recomendação de autoria de Vancouver.