El estudio SongDanceT1: estrés, autocontrol continuo y diabetes, estimulación nerviosa y empoderamiento cognitivo. (SongDanceT1)

La diabetes tipo 1 es una enfermedad crónica que afecta principalmente a personas jóvenes y se asocia con depresión entre aprox. 20-25% de la población.

La depresión en la diabetes tipo 1 se asocia además con una mala adherencia al tratamiento, hiperglucemia, aumento de los costos de salud, aumento de las complicaciones, deterioro cognitivo y también un aumento de la mortalidad por enfermedades coronarias y por todas las causas.

Además de las tres complicaciones clásicas de la diabetes tipo 1, retinopatía, nefropatía y neuropatía, a menudo se observa disfunción del sistema nervioso autónomo (ANSD), y se considera una complicación de la diabetes tipo 1 de larga duración. Este último típicamente se analiza como deterioro del control autónomo del sistema cardiovascular y se denomina neuropatía autonómica cardíaca (CAN). La prevalencia es de aprox. 15% de la ANSD definitiva (mayor al incluir la ANSD incipiente) y en función de la duración de la enfermedad diabética.

La disfunción del sistema nervioso autónomo se asocia en general con estrés crónico, depresión y reducción de la calidad de vida (CV). En personas con cardiopatía isquémica (CI), se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad. En la diabetes tipo 1, la ANSD se asocia con una mayor morbilidad, especialmente enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales y neuropatía periférica.

Originalmente se descubrió que la sensibilidad al dolor a la presión del esternón (PPS), generalmente medida con un algómetro especial (StressMeter), estaba asociada con el estrés agudo y crónico. Sin embargo, estudios recientes han encontrado una estrecha asociación entre el estrés crónico y ANSD, uniendo estos dos (para una revisión, consulte www.stressmeter.org). El PPS parece medir principalmente la función autonómica simpática, probablemente en el cerebro y potencialmente a nivel del hipotálamo lateral. Como tal, el PPS en reposo parece ser indicativo de la función autónoma.

El dispositivo de medición del PPS puede ser utilizado tanto por profesionales como por personas, y se ha desarrollado una intervención no farmacológica, el programa ULLCARE®, con capacidad de restablecer y mantener el PPS normal. Simultáneamente a una normalización en el SPP, las medidas de la función autónoma también parecen normalizarse. Los elementos clave de este programa son: 1) reflexión cognitiva diaria basada en la medida PPS como guía conductual ante el estrés; 2) estimulación del nervio sensorial cutáneo con el objetivo de reducir un PPS elevado o mantener un PPS bajo, y 3) vigilancia profesional continua basada en Internet con el objetivo de intervenir de forma proactiva en el caso de mediciones de PPS desviadas o faltantes.

Se establece así el concepto de medir el PPS y tomar medidas con el objetivo de reducir un PPS elevado y así reducir el ANSD en enfermedades crónicas. Los antecedentes científicos de la medición de PPS, los efectos de reducir un PPS elevado, así como la asociación con ANSD se presentan en una página web de investigación: www.stressmeter.org

Preguntas de investigación del estudio RCT:

1. ¿Un simple programa de intervención individualizado basado en el autocuidado, que utiliza una medida diaria de PPS como marcador de retroalimentación del estado de ANSD y las fluctuaciones de estrés, y seguido de estimulación nerviosa sensorial cutánea, reduce el PPS elevado?
2. Si es así, ¿esta reducción está asociada con: (i) restauración de la disfunción autonómica (medida por: (i): prueba de puntuación CAN mejorada para el grupo de participantes que tienen una prueba de puntuación CAN elevada al inicio del estudio; (ii) aumento en el PPS? respuesta a la inclinación (ii) reducción de la puntuación de depresión, puntuación de estrés clínico, dolor neuropático y aumento de la calidad de vida y el empoderamiento?
3. ¿Los participantes con diabetes tipo 1 que responden a la intervención mediante una reducción de PPS ≥ 15 unidades arbitrarias (es decir, socorristas; del grupo activo y de control, por igual) tienen un efecto clínico significativo, en términos de las medidas de resultado incluidas, al comparar a los que responden con los que no responden?
4. ¿Las personas con diabetes tipo 1 han estado expuestas a situaciones/condiciones en sus vidas, justo en el momento del inicio de su diabetes, que pueden indicar estrés masivo/ANSD?
5. Si se compara la medida PPS con la escala de estrés percibido (PSS), ¿vemos una conexión de asociación relevante y de manera similar al comparar la puntuación de signos de estrés clínico (CSS) y PSS?

Subestudios:

El estudio incluye dos subestudios separados. 3. Diseño Un ensayo controlado prospectivo, aleatorizado y ciego para el observador en el que se evaluó el efecto de un período de intervención de 6 meses con un programa de intervención basado en el autocuidado guiado por PPS (ULLCARE) + tratamiento habitual (TAU) (es decir, grupo activo) se compara con un grupo de control, que recibe TAU.

Para obtener una distribución uniforme entre el grupo activo y el grupo de control con respecto a la puntuación CAN y la hemoglobina glucosilada (HbA1c), los participantes se estratifican durante el procedimiento de aleatorización (ver punto 3.1). El estudio se lleva a cabo en el Steno Diabetes Center Copenhague ( SDCC) pero con la posibilidad de que algunas o todas las partes del programa de grupos activos puedan realizarse de forma virtual o en una clínica médica privada.

Con respecto a este objetivo, se presentará un registro separado del estudio a la Agencia Danesa de Medicamentos para su aprobación. Los documentos para su presentación así como para su aprobación se remitirán por separado al Comité de Ética Científica.

Los participantes se asignan al azar 1/1: activo/control, y una persona, que no tiene contacto directo con los participantes, realiza la aleatorización. El estudio está abierto a los participantes participantes y a los instructores del grupo activo. El estudio está cegado a todos los demás, incluidos los estadísticos que realizan los análisis principales. El personal que realiza los exámenes clínicos no tiene acceso a los documentos que contienen información sobre el tratamiento o los procedimientos de tratamiento. Esto es para evitar sesgos en la comparación entre los grupos de tratamiento.

Los participantes se estratifican en tres grupos según la puntuación CAN obtenida de las pruebas de reflejos obtenidas mediante la prueba de Vagus: 1) puntuación CAN = 0 (sin neuropatía autonómica); 2) Puntuación CAN = 1 (neuropatía autonómica límite); 3) puntuación CAN ≥2 (neuropatía autonómica definitiva), y de manera similar en dos grupos con respecto a HbA1c = 60 mmol/mol como valor de discriminación.

En el ensayo se incluirán 120 participantes reclutados en el Estudio de Detección de Neuropatía Diabética (estudio DANES), 60 en el grupo activo y 60 en el grupo control. El estudio DANES es un estudio en curso realizado en SDCC, que cuenta con la aprobación del comité de ética local.

Criterios de inclusión

• Diabetes tipo 1 diagnosticada
• IMC < 40
• PPS ≥ 60 unidades arbitrarias (rango normal: 30 - 60)
• Edad < 75 años; edad ≥ 18 años
• Manejar el idioma danés para el uso adecuado de las instrucciones,
• Aceptar activamente realizar un mínimo de 20 minutos diarios de autocuidado según el programa ULLCARE.

Criterio de exclusión

• Uso de medicamentos betabloqueantes y medicamentos antidepresivos tricíclicos.
• Previamente diagnosticado y tratado por algún trastorno psiquiátrico, excepto depresión.
• Un trastorno competitivo crónico que estadísticamente acorta la vida (como el cáncer avanzado con metástasis).
• Un trastorno competitivo crónico que no es una enfermedad cardíaca ni una comorbilidad de diabetes, que claramente perjudica la calidad de vida del participante /p.ej. EPOC, cáncer, síndrome de dolor crónico).
• ¿Personas que no pueden realizar el programa de autocuidado (ejemplo: tener un solo brazo?

Flujo del proceso de inclusión El contacto inicial con el grupo de estudio está relacionado con el estudio DANES, en el cual se reclutan los participantes.

El primer contacto será uno de los dos siguientes: (i) cuando el participante sea examinado como parte del examen de línea base del Estudio DANES, recibirá una carta de invitación con respecto a participar en el presente estudio. Si el participante lo desea, el siguiente paso es una reunión con un investigador de Songdance T1D; (ii) para el participante para quien se realizó el examen DANES inicial y que en ese examen tenía un PPS elevado, se envía una carta de invitación, similar a la que se utiliza para el primer grupo mencionado para la primera reunión de Songdance, Se recomienda al participante traer un asesor. Antes de esta reunión se envían al participante los siguientes documentos, dejando un mínimo de 24 horas para leer los documentos: 1) "Deltagerinformation, 2) "Samtykke erklæring", 3) "Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" (versión marts 2019). ), y 4) "før du beslutter dig". Para esta consulta se hará énfasis en que la sesión informativa se trata de una consulta de participación. Se revisará y respetará el derecho del sujeto a no recibir información sobre su estado de salud y disposición a la enfermedad.

En segundo lugar, si el participante desea participar, el "Samtykke erklæring" debe devolverse al personal del estudio, preferiblemente dentro de una semana después de la consulta de información. A partir de entonces, se programa al participante para un examen inicial.

Medidas de resultado Cambio después de 6 meses

1. Variable de efecto primario:

   SPP en reposo

2. Variables de efecto secundario:

   Medidas fisiológicas:

   Puntuación CAN total (Vagus) Las tres pruebas de puntuación CAN individuales (pruebas de reflejos) Índices de variabilidad de la frecuencia cardíaca en reposo (VFC) Pulso en reposo, presión arterial PPS y respuesta cardiovascular a una prueba de mesa inclinada Medidas de resultado de calidad de vida derivadas del cuestionario

3. Variables de efecto terciario:

Número de días de licencia por enfermedad (para personas en el trabajo) Número total de factores de riesgo elevados para la salud; ver a continuación HbA1c Dosis total de insulina Sensibilidad a la insulina estimada por el uso diario de insulina (IE) dividido por el peso corporal. Orina Relación albúmina/creatinina IMC Lípidos séricos Función renal medida como creatinina

Curso practico

• El reclutamiento y, por tanto, la selección inicial se realiza entre los participantes del Estudio Danes (consulte la sección 4.4 para obtener más detalles).
• La participación es de 6 meses para cada participante (es decir, para el grupo activo son 6 meses en la primera sesión)
• Se espera que el período de inclusión del estudio sea de 6 meses.
• Todos los participantes se someten a un examen al inicio y después de 6 meses.

• Se obtienen los siguientes datos:

  • Datos demográficos al inicio del estudio
  • Datos fisiológicos: PPS en reposo, vago, frecuencia del pulso y presión arterial.
  • Cuestionarios de calidad de vida.
• En la visita inicial, una persona independiente asigna aleatoriamente a los pacientes para un seguimiento activo o de control.
• Los participantes del grupo activo reciben el programa educativo ULLCARE®, reciben educación sobre la medición de PPS para uso doméstico y son seguidos por un entrenador profesional, que realiza una vigilancia continua de las mediciones de PPS por Internet semanalmente.
• Las personas del grupo de control (TAU) realizan visitas periódicas a la clínica según lo previsto y son examinadas nuevamente en la visita 2.

Métodos 8.1 Medición de PPS Se utiliza un StressMeter® (UllCare A/S, Hellerup, Dinamarca), que es un instrumento científicamente validado, no invasivo y con marcado CE (ver www.stressmeter.org). desarrollado para medir la actividad del sistema nervioso autónomo simpático midiendo la sensibilidad al dolor a la presión del punto más doloroso del esternón entre las costas 3 y 5. El punto se identifica mediante la presión de los dedos. Después de 10 minutos de descanso en posición supina, el participante primero aprende su umbral de dolor mientras el instructor aplica una presión que aumenta gradualmente durante 5 segundos. con el instrumento, y se le indica al participante que diga detenerse cuando se alcance el umbral de dolor/malestar. Si el instructor observa un reflejo de abstinencia nocivo (es decir, una contracción muscular involuntaria de los músculos alrededor de los ojos, el cuello o las extremidades superiores) antes de que el participante diga alto, el procedimiento se detiene y se registra el valor de PPS. El instrumento muestra un número en una escala de 30 (correspondiente a una presión de 5 kg/cm2) a 100 (correspondiente a una presión de 0,5 kg/cm2), donde una mayor sensibilidad va acompañada de una medida creciente, lo que significa que una alta La medida PPS refleja un alto nivel de estrés (alta sensibilidad o bajo umbral de dolor). ANSD se define como una medida elevada de PPS en reposo ≥ 60 unidades arbitrarias). Un respondedor de una intervención, con el objetivo de reducir un PPS en reposo elevado y, por lo tanto, ANSD, se define como una reducción del PPS en reposo ≥ 15 unidades arbitrarias; se define como no respondedor a aquella persona que no obtiene dicha reducción.

El StressMeter tiene las siguientes características especiales:

• Valor de medición oculto hasta que se complete la medición.
• Un cálculo de la sensibilidad a una puntuación de sensibilidad en una escala logarítmica similar a la escala de decibelios utilizada para estimar los valores límite de presión sonora en relación con una prueba de audición.
• Una alarma que se activa mediante una presión ante la aparición de cualquier lesión.
• Una almohadilla especial para los pies que previene la irritación de la piel y garantiza que lo que se mide es la sensibilidad a la presión del periostio y no la de la piel.

El programa UllCare (asignado ULLCARE):

Los elementos básicos de la intervención proporcionada al grupo activo son los siguientes:

1. Una parte de autocuidado.
2. Una instrucción profesional en la medición del PPS, reflexión cognitiva en relación a la medida y estimulación nerviosa.
3. Registro continuo de las mediciones de PPS de los participantes a través de un diario web.

Medición de PPS

Se indica a los participantes que realicen la medición de PPS dos veces al día, de manera similar y como complemento a la medición de glucosa en sangre en el hogar. Se explica que:

• La medida PPS representa una medida simple para la función del SNA y el nivel de estrés, pero también para una variedad de importantes factores de riesgo para la diabetes y la salud cardiovascular, incluidos HbA1c, presión arterial, frecuencia cardíaca, trabajo del corazón, lípidos séricos e inflamación de bajo grado. , calidad de vida, depresión y estrés persistente.
• Todos estos factores de riesgo pueden mejorar concomitantemente (si están elevados) cuando el PPS se reduce persistentemente a un nivel inferior a 60 unidades arbitrarias y con el objetivo final de obtener un PPS matutino inferior a 45 unidades arbitrarias.
• La presente intervención no farmacológica basada en el autocuidado guiada por PPS funcionará cuando se aplica a diario, de manera similar al cepillado diario de los dientes para la prevención de caries.

Estimulación nerviosa sensorial cutánea:

Los participantes reciben instrucciones de realizar la estimulación nerviosa preventiva dos veces al día, además de ad hoc cuando quieran reducir su estrés con urgencia. La estimulación nerviosa se realiza aplicando presión con un dedo durante un minuto; uno debe sentirlo, pero no debe causar ningún dolor. Esto se realiza en los siguientes puntos de acupuntura: en el esternón a la altura del cuarto espacio intercostal y en la espalda, 3,8 cm lateral a la apófisis espinal de la cuarta y quinta vértebra torácica. La estimulación nerviosa se realiza con éxito cuando el participante puede observar que la sensibilidad del punto se ha reducido después de aplicar presión durante 20 a un máximo de 60 segundos. Si no se ha logrado este resultado, se indica al paciente que repita el tratamiento en otro punto sensible.

8.3 Análisis de sangre y orina Se toman muestras de sangre de rutina (HbA1c, creatinina y lípidos) y una muestra de orina (para medir la relación albúmina/creatinina en orina) como parte del estudio al inicio y después de 6 meses. La HbA1c se toma como parte del análisis de rutina del participante.

Si el participante da su consentimiento informado firmado, se obtendrá una muestra de sangre adicional para futuras investigaciones al inicio del estudio y en la visita a los 6 meses y se almacenará en un biobanco.

Cuestionarios

Los siguientes cuestionarios se incluirán como medidas de resultado:

1. El empoderamiento en diabetes se mide mediante el cuestionario DES-SF (Andersen RM et al, 2003)
2. Inventario de depresión mayor (MDI) (Bech P, 2012)
3. Puntuación de calidad de vida OMS-5 (Bech P, 2012)
4. Puntuación de signos de estrés clínico (CSS) (Ballegaard S 2012, Bergmann N 2013; Axelsson A, 2014)
5. Escala de estrés percibido (PSS) (D'Alonzo KT 2019)
6. Puntuación de somnolencia de Epworth (Chasen ER et al. 2013) + cuestionario diseñado especialmente centrado en los trastornos del sueño
7. Cuestionario de satisfacción con el tratamiento de la diabetes (Baccoro F et al, 2016)
8. Cuestionario del estudio de implementación según las directrices de la OMS (Peter DH, 2013)
9. Áreas problemáticas en la diabetes (PAID-20) (Polonsky WH et al. 1995)

Otras medidas

1. IMC: se medirá como el peso en kilogramos dividido por la altura en metros al cuadrado.
2. Presión arterial (mm Hg) y pulso (latidos/minuto): medidos automáticamente en posición supina después de 10 minutos de reposo (tensiómetro oscilométrico automático Thuasne) con un tamaño de manguito adecuado.
3. El trabajo del corazón se mide como Presión-Tasa-Producto (mm Hg/latidos por minuto: presión arterial sistólica x frecuencia cardíaca).

4. Medidas de ANS (realizadas en el siguiente orden e iniciadas con 10 minutos de descanso en posición supina:

   • PPS como se describe arriba
   • Prueba de mesa inclinada: el participante se inclina pasivamente a una posición vertical de 70 grados. La PPS, la frecuencia del pulso y la presión arterial se registran al: (i) final de los 10 minutos de descanso, (ii) inmediatamente después de la inclinación (aproximadamente un minuto, y (iii) después de estar en posición pasiva erguida durante 7 minutos.
   • Puntuación CAN medida por el instrumento Vagus® (procedimiento no invasivo). Este es un producto validado y con etiqueta CE (Vagus ®, Medicus Engineering Aps, Århus, Dinamarca). Por medios no invasivos, y después de 10 minutos de descanso, incluye frecuencia cardíaca en reposo más una puntuación CAN: variación latido a latido durante tres pruebas de estimulación del ANS realizadas en el siguiente orden: 1) de pie (inclinación) (mide actividad nerviosa principalmente simpática), 2) respiración profunda (mide principalmente la actividad nerviosa parasimpática) y 3) maniobra de Valsalva (mide una combinación de actividad nerviosa simpática y parasimpática). ANSD se define mediante nomogramas ajustados por edad proporcionados por el fabricante. Puntuación CAN 0: no hay pruebas de puntuación CAN positivas, lo que indica que no hay neuropatía autonómica cardíaca (CAN); Puntuación CAN 1: una de las tres pruebas es positiva, lo que indica CAN límite; Puntuación CAN 2: dos o más de las tres pruebas son positivas, lo que indica CAN definitiva.

Cálculo estadístico del tamaño de la muestra y análisis de potencia El cálculo del tamaño de la muestra se basa en las siguientes premisas con respecto a la PPS: la diferencia mínima importante es 15 unidades arbitrarias, la PPS media al inicio del estudio se estima en 75 unidades arbitrarias y con una desviación estándar de 18. En un estudio previo de pacientes cardíacos, este resultado se logró en el 61% del grupo activo y en el 27% del grupo control (OR 4,1, p<0,001) (Ballegaard et al. 2015). En un estudio similar en pacientes con diabetes tipo 2, la tasa de éxito correspondiente fue del 67% y 28% respectivamente (OR 5,2, p<0,001). Con base en estos resultados, estimamos el éxito en el presente estudio en 60% y 25% respectivamente. Alfa: 5, Beta: 80%. En base a esto incluiremos 60 participantes en cada grupo. Incluiremos 120 participantes en total. (https://biostat.app.vumc.org/wiki/Main/PowerSampleSize, versión 3, 2014).

Tamaño del efecto de Cohen (Cohen J 1994 es una fracción que consiste en la diferencia en PPS desde antes de la intervención hasta después del tratamiento para el grupo activo, menos la misma diferencia para el grupo de control dividida por la dispersión (es decir, desviación estándar) del cambio en PPS , al reunir a todos los participantes. Ejemplo: el PPS en el grupo activo cambia de 75 a 55 (75-55) = 20 a.u., mientras que el PPS para el grupo control cambia de 75 a 70 (75-70) = 5 a.u. Este cambio en PPS es 20-5 = 15; si la extensión del PPS para todos los participantes es 18, el tamaño del efecto será 15/18 = 0,8 Tamaño del efecto mínimo clínicamente relevante: 0,3 (Bech 1912).

Análisis de las variables de efecto Los análisis de las variables de efecto se realizarán después de 6 meses. Las asociaciones entre los determinantes y las medidas de resultado se estimarán mediante el uso de modelos de regresión de casos completos que se ajusten a los factores de confusión relevantes, incluida la edad, el sexo y la duración de la diabetes. Se utilizarán análisis de regresión logística para resultados binarios. Se utilizarán análisis de regresión lineal para resultados continuos. Las variables de resultado se transformarán logarítmicamente utilizando el logaritmo natural para cumplir con los supuestos del modelo de distribución de los residuos del modelo, si es necesario. Se investigarán las interacciones entre el sexo y todos los determinantes en todos los modelos para investigar posibles diferencias en las interacciones sexuales. Se utilizará un nivel de significancia del 5%.

Los análisis se realizarán utilizando SAS versión 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).

El seguimiento lo llevará a cabo una organización de investigación clínica (CRO) independiente. Si se acepta, la unidad GCP de RegionHovedstaden (ubicada en el Hospital Bispebjerg) realizará este seguimiento.

El CRO asignado deberá realizar un seguimiento del sitio del estudio para garantizar que la protección del sujeto humano, los procedimientos del estudio y los procesos de recopilación de datos sean de alta calidad y cumplan con los requisitos y directrices reglamentarias.

La persona designada visitará el sitio para instalar el equipo y realizar una visita de iniciación al sitio. Para garantizar que el estudio se realice de acuerdo con el protocolo aprobado, de conformidad con las BPC y los requisitos reglamentarios aplicables, el monitor CRO designado realizará visitas de seguimiento de acuerdo con el plan de seguimiento.

Cuando se complete el estudio, el monitor del estudio realizará una visita de cierre al sitio del estudio.

Está previsto que las muestras de los pacientes se recopilen durante las extracciones de sangre ordenadas y, por lo tanto, no se prevén eventos adversos. Cualquier efecto adverso imprevisto del dispositivo observado con el uso del analizador en el laboratorio o en el sitio de atención se informará inmediatamente al patrocinador del estudio, quien informará a Ull Care.

Tanto los resultados positivos como los no concluyentes y negativos se compilarán en uno o más artículos científicos y se enviarán a publicaciones internacionales revisadas por pares con respecto a su publicación. Los colaboradores serán coautores de acuerdo con la recomendación de autoría de Vancouver.