Studie SongDanceT1: Stres, Pokračující sebekontrola a diabetes, nervová stimulace a kognitivní posílení. (SongDanceT1)

Diabetes 1. typu je chronické onemocnění postihující převážně mladé lidi a spojené s depresí u cca. 20-25% lidí.

Deprese u T1D je dále spojena se špatnou adherencí k léčbě, hyperglykémií, zvýšenými zdravotními náklady, zvýšenými komplikacemi, poklesem kognitivních funkcí a také zvýšenou úmrtností na všechny příčiny a koronární srdeční choroby.

Kromě 3 klasických komplikací T1D, retinopatie, nefropatie a neuropatie, je často pozorována dysfunkce autonomního nervového systému (ANSD), která je považována za komplikaci dlouhodobého T1D. Posledně jmenovaná je typicky testována jako porucha autonomní kontroly kardiovaskulárního systému a označuje se jako srdeční autonomní neuropatie (CAN). Prevalence je cca. 15 % definitivního ANSD (vyšší při zahrnutí počínajícího ANSD) a v závislosti na délce trvání cukrovky.

Dysfunkce autonomního nervového systému je obecně spojena s chronickým stresem, depresí a sníženou kvalitou života (QOL). U lidí s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) je spojena se zvýšenou morbiditou a mortalitou. U T1D je ANSD spojena se zvýšenou morbiditou, zejména kardiovaskulárním onemocněním, onemocněním ledvin a periferní neuropatií.

Bylo zjištěno, že citlivost hrudní kosti na tlakovou bolest (PPS), obvykle měřená speciálním algometrem (StressMeter), souvisí s akutním a chronickým stresem. Nedávné studie však zjistily úzkou souvislost mezi chronickým stresem a ANSD a tyto dva spojovaly (přehled viz www.stressmeter.org). Zdá se, že PPS měří primárně sympatickou autonomní funkci, pravděpodobně v mozku a potenciálně na úrovni laterálního hypotalamu. Zdá se, že klidová PPS jako taková ukazuje na autonomní funkci.

Přístroj pro měření PPS mohou používat profesionálové i lidé a byla vyvinuta nefarmakologická intervence, program ULLCARE®, se schopností obnovit a udržet normální PPS. Zdá se, že současně s normalizací PPS se normalizují i ​​míry autonomní funkce. Klíčové prvky tohoto programu jsou: 1) denní kognitivní reflexe založená na měření PPS jako behaviorální vodítko pro stres; 2) stimulace kožních senzorických nervů za účelem snížení zvýšeného PPS nebo udržení nízkého PPS a 3) průběžné internetové profesionální sledování s cílem proaktivně zasáhnout v případě odchylných nebo chybějících měření PPS.

Koncepce měření PPS a přijetí opatření zaměřených na snížení zvýšené PPS a tím snížení ANSD u chronického onemocnění je tedy zavedena. Vědecké pozadí pro měření PPS, účinky snížení zvýšeného PPS, stejně jako spojení s ANSD, je prezentováno na výzkumné webové stránce: www.stressmeter.org

Výzkumné otázky studie RCT:

1. Snižuje zvýšený PPS jednoduchý individualizovaný samoobslužný intervenční program, který používá denní měření PPS jako zpětnovazební marker stavu ANSD a fluktuace stresu a následnou stimulací kožních senzorických nervů?
2. Pokud ano, je toto snížení spojeno s: (i) obnovením autonomní dysfunkce (měřeno: (i): zlepšeným testem skóre CAN pro skupinu účastníků, kteří mají na začátku test zvýšeného skóre CAN; (ii) zvýšením PPS reakce na sklon (ii) snížení skóre deprese, skóre klinického stresu, neuropatické bolesti a zvýšení kvality života a posílení?
3. Mohou účastníci T1D, kteří reagují na zásah snížením snížení PPS ≥ 15 libovolných jednotek (tj. respondenti; z aktivní i kontrolní skupiny) mají významný klinický účinek, pokud jde o zahrnuté výsledky měření, při srovnání respondérů s nereagujícími?
4. Byli lidé s diabetem 1. typu vystaveni ve svém životě situacím/stavům, právě v době propuknutí diabetu, které mohou naznačovat masivní stres/ANSD?
5. Pokud je míra PPS porovnána se škálou vnímaného stresu (PSS), vidíme relevantní asociační souvislost a podobně při srovnání skóre klinického stresu (CSS) a PSS?

Dílčí studie:

Studie zahrnuje dvě samostatné dílčí studie. 3. Design Prospektivní, randomizovaná, pozorovatelem zaslepená kontrolovaná studie, ve které se projevil efekt 6měsíčního intervenčního období s PPS řízeným intervenčním programem založeným na samopéči (ULLCARE) + léčba jako obvykle (TAU) (tj. aktivní skupina) se porovnává s kontrolní skupinou, která dostává TAU.

Aby se dosáhlo rovnoměrného rozložení mezi aktivní skupinou a kontrolní skupinou s ohledem na skóre CAN a glykovaný hemoglobin (HbA1c), jsou účastníci stratifikováni během randomizační procedury (viz bod 3.1) Studie probíhá ve Steno Diabetes Center Copenhagen ( SDCC), ale s možností, že některé nebo všechny části programu aktivních skupin mohou probíhat virtuálně nebo v soukromé lékařské klinice.

S ohledem na tento cíl bude Dánské lékové agentuře předložena ke schválení samostatná registrace studie. Dokumenty k předložení i ke schválení budou samostatně předány vědecké etické komisi.

Účastníci jsou randomizováni 1/1: aktivní/kontrola a randomizaci provádí osoba, která nemá přímý kontakt s účastníky. Studie je otevřena zúčastněným účastníkům a instruktorům aktivní skupiny. Studie je zaslepena všem ostatním, včetně statistiků, kteří provádějí hlavní analýzy. Personál provádějící klinická vyšetření nemá přístup k dokumentům obsahujícím informace o léčbě nebo léčebných postupech. To má zabránit zkreslení ve srovnání mezi léčebnými skupinami.

Účastníci jsou stratifikováni do tří skupin v závislosti na skóre CAN získaném z reflexních testů získaných testem Vagus: 1) skóre CAN = 0 (žádná autonomní neuropatie); 2) skóre CAN = 1 (hraniční autonomní neuropatie); 3) CAN skóre ≥2 (definitivní autonomní neuropatie) a podobně ve dvou skupinách s ohledem na HbA1c = 60 mmol/mol jako diskriminační hodnotu.

Do studie bude zahrnuto 120 účastníků rekrutovaných z The Diabetic Neuropathy Screening Study (studie DANES), 60 v aktivní skupině a 60 v kontrolní skupině. Studie DANES je pokračující studie prováděná v SDCC, která je schválena místní etickou komisí.

Kritéria pro zařazení

• Diagnostikováno T1D
• BMI < 40
• PPS ≥ 60 libovolných jednotek (normální rozsah: 30–60)
• Věk < 75 let; věk ≥ 18 let
• Spravujte dánštinu pro správné používání pokynů,
• Aktivní souhlas s prováděním minimálně 20 minut péče o sebe denně podle programu ULLCARE.

Kritéria vyloučení

• Užívání beta blokád a tricyklických antidepresiv
• Dříve diagnostikovaná a léčená psychiatrická porucha, kromě deprese.
• Chronická kompetitivní porucha, která statisticky zkracuje život (jako je pokročilá rakovina s metastázami).
• Chronická kompetitivní porucha, která není srdečním onemocněním a není komorbiditou diabetu, která jednoznačně zhoršuje QOL účastníka /např. CHOPN, rakovina, syndrom chronické bolesti).
• Lidé, kteří nemohou provádět program sebepéče (příklad: mají pouze jednu ruku?

Průběh procesu inkluze Počáteční kontakt se studijní skupinou souvisí se studií DANES, ze které se rekrutují účastníci.

První kontakt bude jeden z následujících dvou: (i) když je účastník vyšetřen v rámci základní zkoušky Studie DANES, obdrží zvací dopis s ohledem na účast v této studii. Pokud účastník chce, dalším krokem je setkání s výzkumníkem Songdance T1D; (ii) pro účastníka, pro kterého byla provedena vstupní zkouška DANES a který měl při této zkoušce zvýšenou PPS, je zaslán zvací dopis - podobný tomu, který se používá pro první uvedenou skupinu Na první setkání Songdance, účastníkovi se doporučuje vzít si s sebou posuzovatele. Před tímto setkáním jsou účastníkovi zaslány následující dokumenty, které umožňují minimálně 24 hodin na přečtení dokumentů: 1) „Deltagerinformation, 2) „Samtykke erklæring“, 3) „Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt“ (verze marts 2019 ), a 4) "før du beslutter dig". U této konzultace bude kladen důraz na skutečnost, že informační schůzka je o dotazu na účast. Bude přezkoumáno a respektováno právo subjektu nedostávat informace o svém zdravotním stavu a náchylnosti k onemocnění.

Za druhé, pokud se chce účastník zúčastnit, musí být „Samtykke erklæring“ vrácen pracovníkům studie, nejlépe do týdne po informační konzultaci. Poté je účastník naplánován na základní vyšetření.

Měření výsledku Změna po 6 měsících

1. Primární efektová proměnná:

   Odpočinkové PPS

2. Sekundární efektové proměnné:

   Fyziologická opatření:

   Celkové skóre CAN (Vagus) Tři jednotlivé testy skóre CAN (reflexní testy) Indexy variability klidové srdeční frekvence (HRV) Klidový puls, krevní tlak PPS a kardiovaskulární odezva na test naklápěcího stolu Dotazník odvozená výsledná měřítka kvality života

3. Terciární efektové proměnné:

Počet dnů pracovní neschopnosti (pro osoby v práci) Celkový počet zvýšených zdravotních rizikových faktorů; viz níže HbA1c Celková dávka inzulínu Senzitivita na inzulín odhadnutá podle denního užívání inzulínu (IE) dělená tělesnou hmotností. Moč Poměr albumin/kreatinin BMI Sérové ​​lipidy Funkce ledvin měřená jako kreatinin

Praktický kurz

• Nábor, a tedy počáteční screening, probíhá mezi účastníky studie Dánů (podrobnosti viz část 4.4).
• Účast je 6 měsíců pro každého účastníka (tj. pro aktivní skupinu je to 6 měsíců první sezení)
• Předpokládaná doba zařazení do studie je 6 měsíců.
• Všichni účastníci absolvují vyšetření na začátku a po 6 měsících

• Získávají se následující údaje:

  • Demografické údaje ve výchozím stavu
  • Fyziologické údaje: klidová PPS, vagus, tepová frekvence a krevní tlak
  • Dotazníky kvality života
• Při vstupní návštěvě jsou pacienti randomizováni k aktivnímu nebo kontrolnímu sledování nezávislou osobou
• Účastníci aktivní skupiny dostávají vzdělávací program ULLCARE®, jsou vzděláváni v měření PPS pro domácí použití a jsou sledováni profesionálním koučem, který provádí průběžné sledování internetového měření PPS na týdenní bázi.
• Osoby v kontrolní skupině (TAU) dodržují pravidelné návštěvy na klinice podle plánu a jsou znovu vyšetřeny při návštěvě 2.

Metody 8.1 Měření PPS Používá se StressMeter® (UllCare A/S, Hellerup, Dánsko), což je vědecky ověřený, neinvazivní přístroj s označením CE (viz www.stressmeter.org), vyvinutý k měření aktivity sympatického autonomního nervového systému měřením citlivosti na tlakovou bolest nejbolestivějšího bodu na hrudní kosti mezi kostou 3 až 5. Bod je identifikován tlakem prstu. Po 10 minutách odpočinku v poloze na zádech se účastník nejprve naučí svůj práh bolesti, protože instruktor vyvíjí postupně se zvyšující tlak po dobu 5 sekund. s nástrojem a účastník je instruován, aby řekl stop, když je dosaženo prahu bolesti/nepohodlí. Pokud instruktor zpozoruje škodlivý odtahový reflex (tj. mimovolní svalovou kontrakci svalů kolem očí, krku nebo horní končetiny), než účastník řekne stop, procedura se zastaví a zaznamená se hodnota PPS. Přístroj zobrazuje číslo na stupnici od 30 (odpovídá tlaku 5 kg/cm2) do 100 (odpovídá tlaku 0,5 kg/cm2), přičemž zvýšená citlivost je doprovázena zvyšující se mírou, což znamená, že vysoká Míra PPS odráží vysokou úroveň stresu (vysoká citlivost nebo nízký práh bolesti). ANSD je definována jako zvýšená míra PPS v klidu ≥ 60 libovolných jednotek). Reagující na intervenci s cílem snížit zvýšené klidové PPS, a tedy ANSD, je definováno jako snížení klidového PPS ≥ 15 libovolných jednotek; non-responder je definován jako osoba, které se takové snížení nedostává.

StressMeter má následující speciální funkce:

• Skrytá hodnota měření, dokud nebude měření dokončeno.
• Výpočet citlivosti na skóre citlivosti na logaritmické škále podobné decibelové škále používané k odhadu mezních hodnot akustického tlaku v souvislosti s testem sluchu.
• Alarm, který se aktivuje tlakem před vznikem jakéhokoli zranění.
• Speciální podložka na chodidla, která zabraňuje podráždění kůže a která zajišťuje, že se měří tlaková citlivost periostu a ne kůže.

Program UllCare (přiděleno ULLCARE):

Základní prvky intervence poskytované aktivní skupině jsou následující:

1. Část péče o sebe.
2. Odborná instruktáž měření PPS, kognitivní reflexe ve vztahu k míře a nervové stimulaci.
3. Průběžný záznam měření PPS účastníků prostřednictvím webového deníku.

Měření PPS

Účastníci jsou instruováni, aby měření PPS prováděli dvakrát denně, podobně a jako doplněk k domácímu měření glykémie. Je vysvětleno, že:

• Měření PPS představuje jednoduché měření funkce ANS a úrovně stresu, ale také různých důležitých rizikových faktorů diabetu a kardiovaskulárního zdraví, včetně HbA1c, krevního tlaku, srdeční frekvence, práce srdce, sérových lipidů, zánětu nízkého stupně. , QOL, deprese a přetrvávající stres.
• Všechny tyto rizikové faktory se mohou současně zlepšit (pokud jsou zvýšené), když je PPS trvale snížena na úroveň pod 60 arbitrárních jednotek a s konečným cílem dosáhnout ranní PPS pod 45 arbitrárních jednotek.
• Současná nefarmakologická intervence řízená samopéčí na základě PPS splní svou úlohu při každodenní aplikaci, podobně jako každodenní čištění zubů pro prevenci zubního kazu.

Stimulace kožních senzorických nervů:

Účastníci jsou instruováni, aby prováděli preventivní nervovou stimulaci dvakrát denně a navíc ad hoc, když naléhavě chtějí snížit svůj stres. Nervová stimulace se provádí tlakem prstu po dobu jedné minuty - člověk by to měl cítit, ale neměl by způsobovat žádnou bolest. To se provádí v následujících akupunkturních bodech: Na hrudní kosti na úrovni čtvrtého mezižeberního prostoru a na zádech 3,8 cm laterálně od páteřního výběžku čtvrtého a pátého hrudního obratle. Nervová stimulace je úspěšně provedena, když účastník může pozorovat, že citlivost bodu byla snížena po působení tlaku po dobu 20 až max. 60 sekund. Pokud tohoto výsledku nebylo dosaženo, je pacient instruován, aby ošetření opakoval na jiném bolestivém místě.

8.3 Analýza krve a moči Rutinní krevní vzorky (HbA1c, kreatinin a lipidy) a bodový vzorek moči (pro měření poměru albumin/kreatinin v moči) se odebírají jako součást studie na začátku a po 6 měsících. HbA1c je odebírán jako součást rutinního work-upu účastníka.

Pokud účastník dá podepsaný informovaný souhlas, bude odebrán náhradní vzorek krve pro budoucí výzkumné účely na začátku a při 6měsíční návštěvě a uložen v biobance.

Dotazníky

Jako výstupní měření budou zahrnuty následující dotazníky:

1. Posílení diabetu se měří pomocí dotazníku DES-SF (Andersen RM et al, 2003)
2. Inventář velké deprese (MDI) (Bech P, 2012)
3. Skóre kvality života WHO-5 (Bech P, 2012)
4. Klinické skóre stresu (CSS) (Ballegaard S 2012, Bergmann N 2013; Axelsson A, 2014)
5. Stupnice vnímání stresu (PSS) (D'Alonzo KT 2019)
6. Epworth Sleepiness score (Chasen ER et al. 2013) + speciálně navržený dotazník se zaměřením na poruchy spánku
7. Dotazník spokojenosti s léčbou diabetu (Baccoro F et al, 2016)
8. Dotazník implementační studie podle pokynů WHO (Peter DH, 2013)
9. Problémové oblasti u diabetu (PAID-20) (Polonsky WH et al. 1995)

Jiná opatření

1. BMI: bude měřeno jako hmotnost v kilogramech dělená výškou v metrech na druhou.
2. Krevní tlak (mm Hg) a puls (údery/minuta): měřeno automaticky v poloze na zádech po 10 minutách klidu (automatický oscilometrický monitor krevního tlaku Thuasne) s vhodnou velikostí manžety.
3. Práce srdce se měří jako produkt tlakové frekvence (mm Hg/údery za minutu: systolický krevní tlak x srdeční frekvence).

4. Opatření ANS (prováděná v následujícím pořadí a zahájená 10 minutami odpočinku v poloze na zádech:

   • PPS, jak je popsáno výše
   • Test naklonění stolu: účastník je pasivně nakloněn do vzpřímené polohy o 70 stupňů. PPS, tepová frekvence a krevní tlak jsou zaznamenávány: (i) na konci 10 minut odpočinku, (ii) hned po naklonění (přibližně jednu minutu a (iii) po 7 minutách ve vzpřímené pasivní poloze.
   • Skóre CAN měřené přístrojem Vagus® (neinvazivní postup). Toto je validovaný a označený CE produkt (Vagus ®, Medicus Engineering Aps, Århus, Dánsko). Neinvazivními prostředky a po 10 minutách odpočinku zahrnuje klidovou tepovou frekvenci plus skóre CAN: variace tep od tepu během tří stimulačních testů ANS provedených v následujícím pořadí: 1) vstávání (naklánění) (měření primárně sympatická nervová aktivita), 2) hluboké dýchání (měří primárně parasympatikus) a 3) Valsalvův manévr (měří kombinaci sympatické a parasympatické nervové aktivity). ANSD je definováno věkově upravenými nomogramy poskytnutými výrobcem. CAN skóre 0: žádné pozitivní testy CAN skóre, což ukazuje, že neexistuje srdeční autonomní neuropatie (CAN); CAN skóre 1: jeden ze tří testů je pozitivní, což ukazuje na hraniční CAN; CAN skóre 2: dva nebo více ze tří testů jsou pozitivní, což ukazuje na definitivní CAN.

Statistika Výpočet velikosti vzorku a analýza síly Výpočet velikosti vzorku je založen na následujících předpokladech s ohledem na PPS: Minimální důležitý rozdíl je 15 arbitrárních jednotek, průměrná PPS na začátku se odhaduje na 75 arbitrárních jednotek a se standardní odchylkou 18. V předchozí studii pacientů se srdcem bylo tohoto výsledku dosaženo u 61 % aktivní skupiny a 27 % kontrolní skupiny (OR 4,1, p<0,001) (Ballegaard et al. 2015). V podobné studii u pacientů s diabetem 2. typu byla odpovídající úspěšnost 67 % a 28 % (OR 5,2, p<0,001). Na základě těchto výsledků jsme odhadli úspěšnost v této studii na 60 % a 25 %. Alfa: 5, Beta: 80 %. Na základě toho zařadíme do každé skupiny 60 účastníků. Celkem zapojíme 120 účastníků. (https://biostat.app.vumc.org/wiki/Main/PowerSampleSize, verze 3, 2014).

Velikost Cohensova efektu (Cohen J 1994 je zlomek, který se skládá z rozdílu v PPS od před intervencí do po léčbě pro aktivní skupinu, mínus stejný rozdíl pro kontrolní skupinu dělený rozptylem (tj. standardní odchylkou) změny PPS , kdy se všichni účastníci spojí. Příklad: PPS v aktivní skupině se změní ze 75 na 55 (75-55) = 20 a.u., zatímco PPS pro kontrolní skupinu se změní ze 75 na 70 (75-70) = 5 a.u. Tato změna v PPS je 20-5 = 15; pokud je spread na PPS pro všechny účastníky 18, bude velikost účinku 15/18 = 0,8 Minimální klinicky relevantní velikost účinku: 0,3 (Bech 1912).

Analýza efektových proměnných Analýza efektových proměnných bude provedena po 6 měsících. Vztahy mezi determinanty a výslednými mírami budou odhadnuty pomocí modelů regrese kompletního případu, které se upraví podle relevantních faktorů, které ovlivňují věk, pohlaví a trvání diabetu. Pro binární výstupy budou použity logistické regresní analýzy. Pro průběžné výsledky budou použity lineární regresní analýzy. Výsledné proměnné budou logaritmicky transformovány pomocí přirozeného logaritmu, aby byly v případě potřeby splněny modelové předpoklady distribuce reziduí modelu. Ve všech modelech budou zkoumány interakce mezi pohlavím a všemi determinanty, aby se prozkoumaly možné rozdíly v interakcích mezi pohlavími. Použije se hladina významnosti 5 %.

Analýzy budou provedeny pomocí SAS verze 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).

Monitorování bude provádět nezávislá organizace pro klinický výzkum (CRO). V případě přijetí bude toto monitorování provádět jednotka GCP RegionHovedstaden (umístěná v nemocnici Bispebjerg).

Přidělený CRO bude provádět monitorování místa studie, aby zajistil, že ochrana lidského subjektu, studijní postupy a procesy sběru dat jsou vysoce kvalitní a splňují požadavky a regulační směrnice.

Zmocněná osoba navštíví místo instalace zařízení a provede iniciační návštěvu místa. Aby bylo zajištěno, že studie bude provedena v souladu se schváleným protokolem, v souladu s GCP a platnými regulačními požadavky, budou monitorovací návštěvy prováděny jmenovaným CRO monitorem v souladu s plánem monitorování.

Když je studie dokončena, pozorovatel studie provede podrobnou návštěvu místa studie.

Vzorky pacientů jsou plánovány k odběru při objednaných odběrech krve, a proto se nepředpokládají žádné nežádoucí účinky. Jakékoli neočekávané nepříznivé účinky na zařízení zaznamenané při použití analyzátoru v laboratoři nebo v místě péče musí být okamžitě hlášeny zadavateli studie, který bude informovat společnost Ull Care.

Pozitivní, neprůkazné i negativní výsledky budou shrnuty do jednoho nebo více vědeckých článků a zaslány do mezinárodních recenzovaných publikací týkajících se publikace. Spoluautoři budou spoluautoři v souladu s doporučením Vancouveru pro autorství.