Lo studio SongDanceT1: stress, automonitoraggio continuo e diabete, stimolazione nervosa e potenziamento cognitivo. (SongDanceT1)

Il diabete di tipo 1 è una malattia cronica che colpisce soprattutto i giovani ed è associata a depressione in ca. 20-25% delle persone.

La depressione nel T1D è inoltre associata a una scarsa aderenza al trattamento, iperglicemia, aumento dei costi sanitari, aumento delle complicanze, declino cognitivo e anche aumento della mortalità per tutte le cause e per malattie coronariche.

Oltre alle 3 complicazioni classiche del T1D, retinopatia, nefropatia e neuropatia, si osserva spesso una disfunzione del sistema nervoso autonomo (ANSD) ed è considerata una complicanza del T1D di lunga data. Quest'ultima viene tipicamente valutata come compromissione del controllo autonomo del sistema cardiovascolare ed è denominata neuropatia autonomica cardiaca (CAN). La prevalenza è di ca. 15% dell'ANSD definita (più elevata quando si include l'ANSD incipiente) e in base alla durata della malattia diabetica.

La disfunzione del sistema nervoso autonomo è in generale associata a stress cronico, depressione e ridotta qualità della vita (QOL). Nelle persone con cardiopatia ischemica (IHD), è associata ad un aumento della morbilità e della mortalità. Nel T1D, l’ANSD è associata ad un aumento della morbilità, in particolare malattie cardiovascolari, malattie renali e neuropatia periferica.

Originariamente si è scoperto che la sensibilità al dolore pressorio dell'osso toracico (PPS), solitamente misurata da uno speciale algometro (StressMeter), è associata allo stress acuto e cronico. Tuttavia, studi recenti hanno trovato una stretta associazione tra stress cronico e ANSD, collegando questi due insieme (per una revisione vedere www.stressmeter.org). La PPS sembra misurare principalmente la funzione autonomica simpatica, probabilmente nel cervello e potenzialmente a livello dell'ipotalamo laterale. Pertanto, la PPS a riposo sembra essere indicativa della funzione autonomica.

Il dispositivo di misurazione del PPS può essere utilizzato sia da professionisti che da persone ed è stato sviluppato un intervento non farmacologico, il programma ULLCARE®, con la capacità di ripristinare e mantenere il normale PPS. Contemporaneamente alla normalizzazione della PPS, anche le misure della funzione autonomica sembrano normalizzarsi. Gli elementi chiave di questo programma sono: 1) riflessione cognitiva quotidiana basata sulla misura PPS come guida comportamentale per lo stress; 2) stimolazione del nervo sensoriale cutaneo con l'obiettivo di ridurre un PPS elevato o mantenere un PPS basso e 3) sorveglianza professionale continua basata su Internet con l'obiettivo di intervenire proattivamente in caso di misurazioni PPS devianti o mancanti.

Viene così stabilito il concetto di misurare la PPS e agire mirando a ridurre una PPS elevata e quindi ridurre l’ANSD nelle malattie croniche. Il background scientifico per la misurazione del PPS, gli effetti derivanti dalla riduzione di un PPS elevato e l'associazione all'ANSD sono presentati in una pagina web di ricerca: www.stressmeter.org

Domande di ricerca dello studio RCT:

1. Un semplice programma di intervento individualizzato basato sulla cura di sé, che utilizza la misurazione quotidiana del PPS come indicatore di feedback dello stato di ANSD e delle fluttuazioni dello stress, e seguito dalla stimolazione del nervo sensoriale cutaneo, riduce il PPS elevato?
2. In tal caso, questa riduzione è associata a: (i) ripristino della disfunzione autonomica (misurata da: (i): miglioramento del test del punteggio CAN per il gruppo di partecipanti che hanno un test del punteggio CAN elevato al basale; (ii) aumento del PPS risposta al tilting (ii) riduzione del punteggio della depressione, del punteggio dello stress clinico, del dolore neuropatico e aumento della qualità della vita e dell'empowerment?
3. I partecipanti al T1D che rispondono all’intervento con una riduzione della riduzione del PPS ≥ 15 unità arbitrarie (cioè risponditori; dal gruppo attivo e dal gruppo di controllo) hanno un effetto clinico significativo, in termini di misure di esito incluse, quando si confrontano i pazienti con risposta e quelli che non hanno risposto?
4. Le persone con diabete di tipo 1 sono state esposte a situazioni/condizioni nella loro vita, proprio nel periodo dell’esordio del diabete, che potrebbero indicare un forte stress/ANSD?
5. Se la misura PPS viene confrontata con la scala dello stress percepito (PSS), vediamo una connessione di associazione rilevante e analogamente quando confrontiamo il punteggio del segno di stress clinico (CSS) e il PSS?

Sottostudi:

Lo studio comprende due sottostudi separati. 3. Disegno Uno studio prospettico, randomizzato, controllato in cieco per l'osservatore in cui l'effetto di un periodo di intervento di 6 mesi con un programma di intervento basato sull'autocura guidata PPS (ULLCARE) + trattamento come al solito (TAU) (ad es. gruppo attivo) viene confrontato con un gruppo di controllo, che riceve TAU.

Al fine di ottenere una distribuzione uniforme tra il gruppo attivo e il gruppo di controllo rispetto al punteggio CAN e all'emoglobina glicata (HbA1c), i partecipanti vengono stratificati durante la procedura di randomizzazione (vedere punto 3.1). Lo studio si svolge presso lo Steno Diabetes Center Copenhagen ( SDCC) ma con la possibilità che alcune o tutte le parti del programma dei gruppi attivi possano svolgersi virtualmente o in una clinica medica privata.

Rispetto a questo obiettivo, una registrazione separata dello studio sarà sottoposta all'approvazione dell'Agenzia danese per i medicinali. I documenti per la presentazione e per l'approvazione saranno inoltrati separatamente al Comitato Etico Scientifico.

I partecipanti vengono randomizzati 1/1: attivo/controllo e una persona, che non ha alcun contatto diretto con i partecipanti, esegue la randomizzazione. Lo studio è aperto ai partecipanti partecipanti e agli istruttori del gruppo attivo. Lo studio è all’oscuro di tutti gli altri, compresi gli statistici che effettuano le analisi principali. Il personale che effettua gli esami clinici non ha accesso ai documenti contenenti informazioni sul trattamento o sulle procedure terapeutiche. Questo per evitare errori nel confronto tra i gruppi di trattamento.

I partecipanti sono stratificati in tre gruppi a seconda del punteggio CAN ottenuto dai test dei riflessi ottenuti dal test del vago: 1) punteggio CAN = 0 (nessuna neuropatia autonomica); 2) Punteggio CAN = 1 (neuropatia autonomica borderline); 3) Punteggio CAN ≥2 (neuropatia autonomica definita) e simile in due gruppi rispetto a HbA1c = 60 mmol/mol come valore di discriminazione.

Saranno inclusi nello studio 120 partecipanti reclutati dal Diabetic Neuropathy Screening Study (studio DANES), 60 nel gruppo attivo e 60 nel gruppo di controllo. Lo studio DANES è uno studio in corso condotto presso l’SDCC, approvato dal comitato etico locale.

Criterio di inclusione

• T1D diagnosticato
• IMC < 40
• PPS ≥ 60 unità arbitrarie (intervallo normale: 30 - 60)
• Età < 75 anni; età ≥ 18 anni
• Gestire la lingua danese per un uso corretto delle istruzioni,
• Accettare attivamente di condurre un minimo di 20 minuti di cura di sé al giorno secondo il programma ULLCARE.

Criteri di esclusione

• Uso di farmaci beta-bloccanti e farmaci antidepressivi triciclici
• Precedentemente diagnosticato e trattato per un disturbo psichiatrico, ad eccezione della depressione.
• Un disturbo cronico competitivo che statisticamente accorcia la vita (come il cancro avanzato con metastasi).
• Un disturbo cronico competitivo che non è una malattia cardiaca e non è una comorbilità del diabete, che compromette chiaramente la QOL del partecipante / es. BPCO, cancro, sindrome da dolore cronico).
• Persone che non possono condurre il programma di selfcare (esempio: hanno un braccio solo?

Flusso del processo di inclusione Il contatto iniziale con il gruppo di studio è legato allo studio DANES, da cui vengono reclutati i partecipanti.

Il primo contatto sarà quello dei due seguenti: (i) quando il partecipante viene esaminato come parte dell'esame di base dello studio DANES, riceverà una lettera di invito rispetto a partecipare al presente studio. Se il partecipante lo desidera, il passo successivo è un incontro con un ricercatore T1D di Songdance; (ii) per il partecipante per il quale è stato condotto l'esame DANES iniziale e che a quell'esame aveva un PPS elevato, viene inviata una lettera di invito, simile a quella utilizzata per il primo gruppo menzionato per il primo incontro di Songdance, si consiglia al partecipante di portare con sé un valutatore. Prima di questo incontro vengono inviati al partecipante i seguenti documenti, consentendo un minimo di 24 ore per la lettura dei documenti: 1) "Deltagerinformation, 2) "Samtykke erklæring", 3) "Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" (versione marts 2019 ), e 4) "per la tua scelta". Per questa consultazione si porrà l'accento sul fatto che la sessione informativa riguarda una questione di partecipazione. Verrà riesaminato e rispettato il diritto del soggetto a non ricevere informazioni sul proprio stato di salute e sulla predisposizione alla malattia.

In secondo luogo, se il partecipante desidera partecipare, il "Samtykke erklæring" deve essere restituito al personale dello studio, preferibilmente entro una settimana dalla consultazione informativa. Successivamente, per il partecipante è previsto un esame di base.

Misure di risultato Cambiamento dopo 6 mesi

1. Variabile dell'effetto primario:

   PPS a riposo

2. Variabili di effetto secondario:

   Misure fisiologiche:

   Punteggio CAN totale (vago) I tre test individuali del punteggio CAN (test dei riflessi) Indici di variabilità della frequenza cardiaca a riposo (HRV) Polso a riposo, pressione arteriosa PPS e risposta cardiovascolare al test del tilt table Misurazioni dei risultati derivati ​​dal questionario della qualità della vita

3. Variabili di effetto terziario:

Numero di giorni di assenza per malattia (per persone al lavoro) Numero totale di fattori di rischio elevati per la salute; se inferiore all'HbA1c Dose totale di insulina Sensibilità all'insulina stimata in base all'uso giornaliero di insulina (IE) diviso per il peso corporeo. Urina Rapporto albumina/creatinina BMI Lipidi sierici Funzione renale misurata come creatinina

Corso pratico

• Il reclutamento e quindi lo screening iniziale avviene tra i partecipanti allo studio Danes (vedere la sezione 4.4 per i dettagli).
• La partecipazione è di 6 mesi per ciascun partecipante (ovvero per il gruppo attivo sono 6 mesi nella prima sessione)
• Si prevede che il periodo di inclusione nello studio sarà di 6 mesi.
• Tutti i partecipanti vengono sottoposti all'esame all'inizio e dopo 6 mesi

• Si ottengono i seguenti dati:

  • Dati demografici al basale
  • Dati fisiologici: PPS a riposo, vago, frequenza cardiaca e pressione sanguigna
  • Questionari sulla qualità della vita
• Alla visita di base i pazienti vengono randomizzati al follow-up attivo o di controllo, da una persona indipendente
• I partecipanti al gruppo attivo ricevono il programma educativo ULLCARE®, vengono istruiti sulla misurazione del PPS per uso domestico e sono seguiti da un coach professionista, che conduce settimanalmente una sorveglianza continua della misurazione del PPS su Internet.
• Le persone del gruppo di controllo (TAU) seguono visite regolari in clinica come previsto e vengono nuovamente esaminate alla visita 2.

Metodi 8.1 Misurazione PPS Viene utilizzato uno StressMeter® (UllCare A/S, Hellerup, Danimarca), che è uno strumento scientificamente validato, non invasivo e con marchio CE (vedi www.stressmeter.org), sviluppato per misurare l'attività del sistema nervoso autonomo simpatico misurando la sensibilità al dolore alla pressione del punto più doloroso dello sterno tra la costa 3 e la costa 5. Il punto viene identificato mediante la pressione delle dita. Dopo 10 minuti di riposo in posizione supina, il partecipante impara innanzitutto la propria soglia del dolore mentre l'istruttore applica una pressione gradualmente crescente nell'arco di 5 secondi. con lo strumento e al partecipante viene chiesto di dire "stop" quando viene raggiunta la soglia del dolore/disagio. Se l'istruttore osserva un riflesso di ritiro nocivo (cioè una contrazione muscolare involontaria dei muscoli intorno agli occhi, del collo o dell'arto superiore) prima che il partecipante dica "stop", la procedura viene interrotta e viene registrato il valore PPS. Lo strumento visualizza un numero su una scala da 30 (corrispondente ad una pressione di 5 kg/cm2) a 100 (corrispondente ad una pressione di 0,5 kg/cm2), dove all'aumentata sensibilità si accompagna una misura crescente, ovvero ad un'elevata La misura PPS riflette un elevato livello di stress (alta sensibilità o bassa soglia del dolore). L'ANSD è definita come una misura PPS a riposo elevata ≥ 60 unità arbitrarie). Un risponditore ad un intervento, con l'obiettivo di ridurre un PPS a riposo elevato, e quindi un'ANSD, è definito come una riduzione del PPS a riposo ≥ 15 unità arbitrarie; si definisce non-responder una persona che non ottiene tale riduzione.

Lo StressMeter ha le seguenti caratteristiche speciali:

• Valore di misurazione nascosto fino al completamento della misurazione.
• Calcolo della sensibilità a un punteggio di tenerezza su una scala logaritmica simile alla scala dei decibel utilizzata per stimare i valori limite della pressione sonora in connessione con un test dell'udito.
• Un allarme che viene attivato da una pressione prima che si verifichi un eventuale infortunio.
• Uno speciale cuscinetto per il piede che previene l'irritazione della pelle e che garantisce che venga misurata la sensibilità alla pressione del periostio e non quella della pelle.

Il programma UllCare (assegnato ULLCARE):

Gli elementi base dell’intervento fornito al gruppo attivo sono i seguenti:

1. Una parte di cura di sé.
2. Un'istruzione professionale sulla misurazione del PPS, riflessione cognitiva in relazione alla misurazione e stimolazione nervosa.
3. Registrazione continua delle misurazioni PPS dei partecipanti attraverso un giornale web.

Misurazione del PPS

Ai partecipanti viene chiesto di eseguire la misurazione PPS due volte al giorno, in modo simile e come supplemento alla misurazione della glicemia domiciliare. Viene spiegato che:

• La misura PPS rappresenta una misura semplice per la funzione del sistema nervoso autonomo e il livello di stress, ma anche per una serie di importanti fattori di rischio per il diabete e la salute cardiovascolare, tra cui HbA1c, pressione sanguigna, frequenza cardiaca, lavoro del cuore, lipidi sierici, infiammazione di basso grado , QOL, depressione e stress persistente.
• Tutti questi fattori di rischio possono migliorare contemporaneamente (se elevati) quando il PPS viene persistentemente ridotto a un livello inferiore a 60 unità arbitrarie e con l'obiettivo finale di ottenere un PPS mattutino inferiore a 45 unità arbitrarie.
• Il presente intervento non farmacologico basato sull’autocura guidato dal PPS svolgerà il suo lavoro se applicato su base quotidiana, in modo simile allo spazzolamento quotidiano dei denti per la prevenzione della carie.

Stimolazione dei nervi sensoriali cutanei:

Ai partecipanti viene chiesto di eseguire la stimolazione nervosa preventiva due volte al giorno, più una stimolazione ad hoc quando desiderano ridurre urgentemente lo stress. La stimolazione dei nervi viene effettuata esercitando una pressione con un dito per un minuto: si dovrebbe sentire, ma non dovrebbe causare alcun dolore. Questo viene effettuato nei seguenti punti di agopuntura: sullo sterno a livello del quarto spazio intercostale e sulla schiena, 3,8 cm lateralmente al processo spinale della quarta e quinta vertebra toracica. La stimolazione nervosa viene eseguita con successo, quando il partecipante può osservare che la dolorabilità del punto è stata ridotta dopo aver applicato una pressione per 20 fino a un massimo di 60 secondi. Se questo risultato non è stato raggiunto, al paziente viene chiesto di ripetere il trattamento su un altro punto dolente.

8.3 Analisi del sangue e delle urine Campioni di sangue di routine (HbA1c, creatinina e lipidi) e un campione di urina spot (per la misurazione del rapporto albumina/creatinina urinaria) vengono prelevati come parte dello studio al basale e dopo 6 mesi. L'HbA1c viene assunto come parte dell'esame di routine del partecipante.

Se il partecipante fornisce il consenso informato firmato, verrà ottenuto un campione di sangue di riserva per futuri scopi di ricerca al basale e alla visita di 6 mesi e conservato in una biobanca.

Questionari

I seguenti questionari saranno inclusi come misure di risultato:

1. L’empowerment del diabete è misurato dal questionario DES-SF (Andersen RM et al, 2003)
2. Inventario della depressione maggiore (MDI) (Bech P, 2012)
3. Punteggio sulla qualità della vita dell'OMS-5 (Bech P, 2012)
4. Punteggio dei segni di stress clinico (CSS) (Ballegaard S 2012, Bergmann N 2013; Axelsson A, 2014)
5. Scala dello stress percepito (PSS) (D'Alonzo KT 2019)
6. Punteggio Epworth Sleepiness (Chasen ER et al. 2013) + questionario speciale focalizzato sui disturbi del sonno
7. Questionario sulla soddisfazione del trattamento del diabete (Baccoro F et al, 2016)
8. Questionario sullo studio di implementazione secondo le linee guida dell'OMS (Peter DH, 2013)
9. Aree problematiche nel diabete (PAID-20) (Polonsky WH et al. 1995)

Altre misure

1. BMI: sarà misurato come peso in chilogrammi diviso per altezza in metri al quadrato.
2. Pressione arteriosa (mm Hg) e frequenza cardiaca (battiti/minuto): misurata automaticamente condotta in posizione supina dopo 10 minuti di riposo (sfigmomanometro oscillometrico automatico Thuasne) con un bracciale di dimensioni adeguate.
3. Il lavoro del cuore viene misurato come prodotto pressione-frequenza (mm Hg/battiti al minuto: pressione sanguigna sistolica x frequenza cardiaca).

4. Misure ANS (condotte nel seguente ordine e iniziate da 10 minuti di riposo in posizione supina:

   • PPS come descritto sopra
   • Test del tavolo inclinabile: il partecipante viene inclinato passivamente fino a raggiungere la posizione verticale di 70 gradi. La PPS, la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna vengono registrate: (i) alla fine dei 10 minuti di riposo, (ii) subito dopo l'inclinazione (circa un minuto e (iii) dopo essere stati in posizione passiva eretta per 7 minuti.
   • Punteggio CAN misurato dallo strumento Vagus® (procedura non invasiva). Questo è un prodotto convalidato e dotato di marchio CE (Vagus ®, Medicus Engineering Aps, Århus, Danimarca). Con mezzi non invasivi e dopo 10 minuti di riposo, include la frequenza cardiaca a riposo più un punteggio CAN: variazione battito per battito durante tre test di stimolazione del SNA condotti nel seguente ordine: 1) posizione in piedi (inclinazione) (misura principalmente l'attività nervosa simpatica), 2) respirazione profonda (misura principalmente l'attività nervosa parasimpatica) e 3) manovra di Valsalva (misura una combinazione di attività nervosa simpatica e parasimpatica). L'ANSD è definita da nomogrammi adeguati all'età forniti dal produttore. Punteggio CAN 0: nessun test del punteggio CAN positivo, che indica assenza di neuropatia cardiaca autonomica (CAN); Punteggio CAN 1: uno dei tre test è positivo, il che indica una CAN borderline; Punteggio CAN 2: due o più dei tre test sono positivi, il che indica CAN definitiva.

Statistiche Calcolo della dimensione del campione e analisi della potenza Il calcolo della dimensione del campione si basa sulle seguenti premesse rispetto al PPS: la differenza minima importante è di 15 unità arbitrarie, la media del PPS al basale è stimata in 75 unità arbitrarie e con deviazione standard 18. In un precedente studio su pazienti cardiopatici questo risultato è stato raggiunto nel 61% del gruppo attivo e nel 27% del gruppo di controllo (OR 4,1, p<0,001) (Ballegaard et al. 2015). In uno studio simile condotto su pazienti affetti da diabete di tipo 2, il tasso di successo corrispondente è stato rispettivamente del 67% e del 28% (OR 5,2, p<0,001). Sulla base di questi risultati abbiamo stimato il tasso di successo nel presente studio rispettivamente al 60% e al 25%. Alfa: 5, Beta: 80%. Sulla base di questo includeremo 60 partecipanti in ciascun gruppo. Includeremo 120 partecipanti in totale. (https://biostat.app.vumc.org/wiki/Main/PowerSampleSize, versione 3, 2014).

La dimensione dell'effetto Cohens (Cohen J 1994 è una frazione che consiste nella differenza in PPS da prima dell'intervento fino a dopo il trattamento per il gruppo attivo, meno la stessa differenza per il gruppo di controllo divisa per la diffusione (cioè deviazione standard) della variazione in PPS , quando si prendono tutti i partecipanti insieme. Esempio: la PPS nel gruppo attivo cambia da 75 a 55 (75-55) = 20 a.u., mentre la PPS per il gruppo di controllo cambia da 75 a 70 (75-70) = 5 a.u. Questa variazione in PPS è 20-5 = 15; se lo spread sul PPS per tutti i partecipanti è 18, la dimensione dell'effetto sarà 15/18 = 0,8. Dimensione dell'effetto clinicamente rilevante minima: 0,3 (Bech 1912).

Analisi delle variabili di effetto Le analisi delle variabili di effetto verranno eseguite dopo 6 mesi. Le associazioni tra determinanti e misure di esito saranno stimate utilizzando modelli di regressione completa dei casi aggiustati per fattori confondenti rilevanti tra cui età, sesso e durata del diabete. Le analisi di regressione logistica verranno utilizzate per i risultati binari. Le analisi di regressione lineare verranno utilizzate per risultati continui. Le variabili di risultato verranno trasformate in logaritmo utilizzando il logaritmo naturale per soddisfare le ipotesi del modello sulla distribuzione dei residui del modello, se necessario. Le interazioni tra il sesso e tutti i determinanti saranno studiate in tutti i modelli per indagare le possibili differenze nelle interazioni sessuali. Verrà utilizzato un livello di significatività del 5%.

Le analisi verranno eseguite utilizzando la versione SAS 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).

Il monitoraggio sarà condotto da un'organizzazione di ricerca clinica indipendente (CRO). Se accettato, l'unità GCP di RegionHovedstaden (situata presso l'ospedale Bispebjerg) eseguirà questo monitoraggio.

La CRO assegnata dovrà condurre il monitoraggio del sito di studio per garantire che la protezione del soggetto umano, le procedure di studio e i processi di raccolta dei dati siano di alta qualità e soddisfino i requisiti e le linee guida normative.

La persona designata visiterà il sito per installare l'apparecchiatura ed eseguire una visita iniziale del sito. Per garantire che lo studio sia condotto in conformità con il protocollo approvato, in conformità con le GCP e i requisiti normativi applicabili, le visite di monitoraggio saranno eseguite dal monitor CRO nominato in conformità al piano di monitoraggio.

Una volta completato lo studio, il supervisore dello studio effettuerà una visita ravvicinata al sito di studio.

È previsto che i campioni dei pazienti vengano raccolti durante i prelievi di sangue ordinati e pertanto non sono previsti eventi avversi. Eventuali effetti avversi imprevisti rilevati durante l'uso dell'analizzatore in laboratorio o presso il punto di cura dovranno essere segnalati immediatamente allo sponsor dello studio, che informerà Ull Care.

Sia i risultati positivi, che quelli inconcludenti e quelli negativi verranno raccolti in uno o più articoli scientifici e inviati a pubblicazioni internazionali sottoposte a peer review per quanto riguarda la pubblicazione. I collaboratori saranno coautori in conformità alla raccomandazione di Vancouver per la paternità.