SongDanceT1-studien: Stress, pågående selvovervåking og diabetes, nervestimulering og kognitiv styrking. (SongDanceT1)

Diabetes type 1 er en kronisk sykdom, som hovedsakelig rammer unge mennesker og assosiert med depresjon blant ca. 20-25 % av folket.

Depresjon i T1D er videre assosiert med dårlig behandlingsoverholdelse, hyperglykemi, økte helsekostnader, økte komplikasjoner, kognitiv nedgang, og også økt dødelighet av alle årsaker og koronar hjertesykdom.

Foruten de tre klassiske komplikasjonene til T1D, retinopati, nefropati og nevropati, sees ofte dysfunksjon av det autonome nervesystemet (ANSD), og anses som en komplikasjon til langvarig T1D. Sistnevnte testes typisk som svekkelse av autonom kontroll av det kardiovaskulære systemet og kalles hjerteautonomisk nevropati (CAN). Prevalensen er ca. 15 % av bestemt ANSD (høyere når man inkluderer begynnende ANSD) og avhengig av diabetessykdommens varighet.

Dysfunksjon i det autonome nervesystemet er generelt assosiert med kronisk stress, depresjon og redusert livskvalitet (QOL). Hos personer med iskemisk hjertesykdom (IHD) er det assosiert med økt sykelighet og dødelighet. Ved T1D er ANSD assosiert med økt sykelighet, spesielt kardiovaskulær sykdom, nyresykdom og perifer nevropati.

Trykksmertefølsomhet i brystbenet (PPS), vanligvis målt med et spesielt algometer (StressMeter), ble opprinnelig funnet å være assosiert med akutt og kronisk stress. Nyere studier har imidlertid funnet en nær sammenheng mellom kronisk stress og ANSD, og ​​knytter disse to sammen (for gjennomgang se www.stressmeter.org). PPS ser ut til å måle primært sympatisk autonom funksjon, sannsynligvis i hjernen, og potensielt på nivå med den laterale hypothalamus. Som sådan ser hvile PPS ut til å være en indikasjon på autonom funksjon.

PPS-måleapparatet kan brukes av både fagfolk og mennesker, og en ikke-farmakologisk intervensjon, ULLCARE®-programmet, er utviklet, med evnen til å gjenopprette og opprettholde normal PPS. Samtidig med en normalisering i PPS, ser også mål på autonom funksjon ut til å normaliseres. Nøkkelelementene i dette programmet er: 1) daglig kognitiv refleksjon basert på PPS-målet som en atferdsguide for stress; 2) kutan sensorisk nervestimulering med sikte på å redusere en forhøyet PPS eller opprettholde en lav PPS, og 3) pågående internettbasert profesjonell overvåking med sikte på å proaktivt gripe inn i tilfelle avvikende eller manglende PPS-målinger.

Konseptet for å måle PPS og iverksette tiltak ved å ta sikte på å redusere en forhøyet PPS og dermed redusere ANSD ved kronisk sykdom er dermed etablert. Den vitenskapelige bakgrunnen for PPS-målingen, effektene av å redusere en forhøyet PPS, samt assosiasjonen til ANSD er presentert på en forskningsnettside: www.stressmeter.org

Forskningsspørsmål fra RCT-studien:

1. Reduserer et enkelt individualisert egenomsorgsbasert intervensjonsprogram, som bruker daglige PPS-mål som en tilbakemeldingsmarkør for tilstanden til ANSD og fluktuasjoner av stress, og etterfulgt av kutan sensorisk nervestimulering, den forhøyede PPS?
2. I så fall, er denne reduksjonen assosiert med: (i) gjenoppretting av autonom dysfunksjon (målt ved: (i): forbedret CAN-scoretest for gruppen av deltakere som har en forhøyet CAN-scoretest ved baseline; (ii) økning i PPS respons på tilting (ii) reduksjon av depresjonsscore, klinisk stressscore, nevropatisk smerte og økning av QOL og empowerment?
3. Gjør T1D-deltakere som reagerer på intervensjonen med en reduksjon av reduksjon av PPS ≥ 15 vilkårlige enheter (dvs. respondere; fra både den aktive og kontrollgruppen) har en signifikant klinisk effekt, med tanke på de inkluderte utfallsmålene, når man sammenligner respondere med ikke-respondere?
4. Har personer med type 1-diabetes vært utsatt for situasjoner/tilstander i livet, akkurat rundt tidspunktet for utbruddet av diabetes, noe som kan indikere massivt stress/ANSD?
5. Hvis PPS-målet sammenlignes med Perceived stress scale (PSS), ser vi en relevant assosiasjonssammenheng og tilsvarende når vi sammenligner Clinical stress sign score (CSS) og PSS?

Understudier:

Studiet inkluderer to separate delstudier. 3. Design En prospektiv, randomisert observatørblind kontrollert studie der effekten av en 6-måneders intervensjonsperiode med et PPS guidet egenomsorgsbasert intervensjonsprogram (ULLCARE) + behandling som vanlig (TAU) (dvs. aktiv gruppe) sammenlignes med en kontrollgruppe, som mottar TAU.

For å få en jevn fordeling mellom den aktive gruppen og kontrollgruppen med hensyn til CAN-skår og glykert hemoglobin (HbA1c), stratifiseres deltakerne under randomiseringsprosedyren (se punkt 3.1) Studien foregår ved Steno Diabetes Center Copenhagen ( SDCC), men med mulighet for at noen eller alle deler av programmet for aktive grupper kan foregå enten virtuelt eller i en privat medisinsk klinikk.

Med hensyn til dette målet vil en egen registrering av studien bli sendt til det danske legemiddelverket for godkjenning. Dokumentene for innsending samt for godkjenning vil bli sendt separat til Vitenskapsetisk komité.

Deltakerne er randomisert 1/1: aktiv/kontroll, og en person, som ikke har direkte kontakt med deltakerne, utfører randomiseringen. Studiet er åpent for deltakerne og instruktørene i den aktive gruppen. Studien er blindet for alle andre, inkludert statistikerne som gjør hovedanalysene. Personellet som gjennomfører de kliniske undersøkelsene har ikke tilgang til dokumentene som inneholder informasjon om behandlingen eller behandlingsprosedyrene. Dette for å hindre skjevhet i sammenligningen mellom behandlingsgruppene.

Deltakerne er stratifisert i tre grupper avhengig av CAN-skåren oppnådd fra reflekstestene oppnådd ved Vagus-testen: 1) CAN-score = 0 (ingen autonom nevropati); 2) CAN score = 1 (borderline autonom nevropati); 3) KAN skåre ≥2 (definitiv autonom nevropati), og tilsvarende i to grupper med hensyn til HbA1c = 60 mmol/mol som diskrimineringsverdi.

120 deltakere rekruttert fra The Diabetic Neuropathy Screening Study (The DANES-studien) vil bli inkludert i studien, 60 i den aktive gruppen og 60 i kontrollgruppen. DANES-studien er en pågående studie utført ved SDCC, som er godkjent av den lokale etiske komiteen.

Inklusjonskriterier

• Diagnostisert T1D
• BMI <40
• PPS ≥ 60 vilkårlige enheter (normalt område: 30 - 60)
• Alder < 75 år; alder ≥ 18 år
• Administrer det danske språket for riktig bruk av instruksjoner,
• Aksepterer aktivt å gjennomføre minimum 20 minutter egenomsorg daglig i henhold til ULLCARE-programmet.

Eksklusjonskriterier

• Bruk av betablokkademedisiner og trisykliske antidepressive medisiner
• Tidligere diagnostisert og behandlet for en psykiatrisk lidelse, bortsett fra depresjon.
• En kronisk konkurrerende lidelse som statistisk sett er livsforkortende (som avansert kreft med metastaser).
• En kronisk konkurrerende lidelse som ikke er hjertesykdom og ikke en diabeteskomorbiditet, som tydelig svekker deltakerens QOL /f.eks. KOLS, kreft, kronisk smertesyndrom).
• Folk som ikke kan gjennomføre egenomsorgsprogrammet (eksempel: bare ha en arm?

Flyt av inkluderingsprosessen Den første kontakten til studiegruppen er knyttet til DANES-studien, der deltakerne rekrutteres fra.

Den første kontakten vil være den av følgende to: (i) når deltakeren blir undersøkt som en del av DANES Study grunnlinjeeksamen, vil han eller hun motta et invitasjonsbrev med hensyn til å delta i denne studien. Hvis deltakeren ønsker det, er neste trinn et møte med en Songdance T1D-forsker; (ii) for deltakeren som den innledende DANES-eksamenen er gjennomført for og som ved den eksamenen hadde forhøyet PPS, sendes et invitasjonsbrev - tilsvarende det som brukes til den førstnevnte gruppen For det første Songdance-møtet, deltakeren anbefales å ta med en bedømmer. I forkant av dette møtet sendes følgende dokumenter til deltakeren, som gir minimum 24 timer til å lese dokumentene: 1) "Deltagerinformasjon, 2) "Samtykke erklæring", 3) "Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" (versjon mars 2019) ), og 4) "før du beslutter dig". For denne konsultasjonen vil det legges vekt på at informasjonsmøtet dreier seg om et spørsmål om deltakelse. Observandens rett til ikke å motta informasjon om hans/hennes helsetilstand og disposisjon for sykdom vil bli vurdert og respektert.

For det andre, hvis deltakeren ønsker å delta, må "Samtykkeerklæringen" returneres til studiepersonalet, helst innen en uke etter informasjonskonsultasjonen. Deretter planlegges deltakeren for grunnundersøkelse.

Resultatmål Endre etter 6 måneder

1. Primær effektvariabel:

   Hvilende PPS

2. Sekundære effektvariabler:

   Fysiologiske tiltak:

   Total CAN-score (Vagus) De tre individuelle CAN-score-testene (reflekstester) Hvilepulsvariabilitetsindekser (HRV) Hvilepuls, blodtrykk PPS og kardiovaskulær respons på en tilt-tabelltest Spørreskjemaavledede utfallsmål for livskvalitet

3. Tertiære effektvariabler:

Antall sykefraværsdager (for personer i arbeid) Totalt antall forhøyede helserisikofaktorer; se nedenfor HbA1c Total insulindose Insulinfølsomhet estimert ved daglig insulinbruk (IE) delt på kroppsvekt. Urin Albumin/kreatinin-forhold BMI Serumlipider Nyrefunksjon målt som kreatinin

Praktisk kurs

• Rekrutteringen og dermed den første screeningen er blant deltakerne i Danes Study (se avsnitt 4.4 for detaljer).
• Deltakelsen er 6 måneder for hver deltaker (dvs. for den aktive gruppen er dette 6 måneder er første økt)
• Inkluderingsperioden for studien forventes å være 6 måneder.
• Alle deltakere gjennomgår undersøkelse ved oppstart, og etter 6 måneder

• Følgende data er innhentet:

  • Demografiske data ved baseline
  • Fysiologiske data: hvilende PPS, Vagus, puls og blodtrykk
  • Spørreskjemaer om livskvalitet
• Ved baseline-besøket blir pasienter randomisert til aktiv eller kontrolloppfølging, av en uavhengig person
• Deltakere i den aktive gruppen mottar ULLCARE utdanningsprogram®, utdannes i PPS-måling for hjemmebruk, og følges av en profesjonell coach, som gjennomfører løpende internett-PPS-målingsovervåking på ukentlig basis.
• Personer i kontrollgruppen (TAU) følger faste besøk i klinikken som planlagt og undersøkes på nytt ved besøk 2.

Metoder 8.1 PPS-måling Det brukes et StressMeter® (UllCare A/S, Hellerup, Danmark), som er et vitenskapelig validert, ikke-invasivt og CE-merket instrument (se www.stressmeter.org), utviklet for å måle /aktiviteten til det sympatiske autonome nervesystemet ved å måle trykksmertefølsomheten til det mest smertefulle punktet på brystbenet mellom costa 3 til 5. Punktet identifiseres ved fingertrykk. Etter 10 minutters hvile i ryggleie lærer deltakeren først sin smerteterskel ettersom instruktøren påfører et gradvis økende trykk over 5 sek. med instrumentet, og deltakeren får beskjed om å si stopp når terskelen for smerte/ubehag er nådd. Hvis instruktøren observerer en skadelig abstinensrefleks (dvs. en ufrivillig muskelsammentrekning av musklene rundt øynene, nakken eller overekstremiteten) før deltakeren sier stopp, stoppes prosedyren og PPS-verdien registreres. Instrumentet viser et tall på en skala fra 30 (tilsvarer et trykk på 5 kg/cm2) til 100 (tilsvarer et trykk på 0,5 kg/cm2), der en økt følsomhet er ledsaget av et økende mål, som betyr at en høy PPS-mål reflekterer et høyt stressnivå (høy sensitivitet eller lav smerteterskel). ANSD er definert som et forhøyet hvile-PPS-mål ≥ 60 vilkårlige enheter). En responder på en intervensjon, med sikte på å redusere en forhøyet hvilende PPS, og dermed ANSD, er definert som en reduksjon av hvilende PPS ≥ 15 vilkårlige enheter; en non-responder er definert som en person som ikke oppnår slik reduksjon.

StressMeter har følgende spesialfunksjoner:

• Skjult måleverdi inntil målingen er fullført.
• En beregning av følsomheten for en ømhetsscore på en logaritmisk skala tilsvarende desibelskalaen som brukes for å estimere grenseverdiene for lydtrykk i forbindelse med en hørselstest.
• En alarm som aktiveres av et trykk før skaden oppstår.
• En spesiell tråkkepute som hindrer irritasjon av huden og som sørger for at det er trykkfølsomheten til beinhinnen som måles og ikke hudens.

UllCare-programmet (tildelt ULLCARE):

De grunnleggende elementene i intervensjonen gitt til den aktive gruppen er som følger:

1. En egenomsorgsdel.
2. En faglig instruksjon i PPS-målingen, kognitiv refleksjon i forhold til tiltaket og nervestimulering.
3. Kontinuerlig registrering av deltakernes PPS-målinger gjennom nettjournal.

PPS måling

Deltakerne blir bedt om å utføre PPS-målingen to ganger daglig, på samme måte og som et supplement til hjemmemålingen av blodsukker. Det er forklart at:

• PPS-målet representerer et enkelt mål for ANS-funksjon og stressnivå, men også for en rekke viktige diabetes- og kardiovaskulære helserisikofaktorer, inkludert HbA1c, blodtrykk, hjertefrekvens, hjertearbeid, serumlipider, lavgradig betennelse , QOL, depresjon og vedvarende stress.
• Alle disse risikofaktorene kan forbedres samtidig (hvis forhøyet) når PPS vedvarende reduseres til et nivå under 60 vilkårlige enheter og med det endelige målet å oppnå en morgen PPS under 45 vilkårlige enheter.
• Den nåværende PPS-veiledede egenomsorgsbaserte ikke-farmakologiske intervensjonen vil gjøre jobben når den brukes på daglig basis, på samme måte som daglig tannpuss for kariesforebygging.

Kutan sensorisk nervestimulering:

Deltakerne blir bedt om å utføre den forebyggende nervestimuleringen to ganger om dagen, pluss ad hoc når de akutt ønsker å redusere stress. Nervestimulering gjøres ved å trykke med en finger i ett minutt – man skal kjenne det, men det skal ikke forårsake smerte. Dette gjøres ved følgende akupunkturpunkter: På brystbenet i nivå med det fjerde interkostalrommet, og på baksiden, 3,8 cm lateralt til spinalprosessen til fjerde og femte thorax vertebra. Nervestimulering utføres vellykket, når deltakeren kan observere at ømheten i punktet er redusert etter å ha påført trykk i 20 til maks 60 sekunder. Dersom dette resultatet ikke er oppnådd, instrueres pasienten om å gjenta behandlingen på et annet ømt punkt.

8.3 Blod- og urinanalyser Rutinemessige blodprøver (HbA1c, kreatinin og lipider) og en punkturinprøve (for måling av urinalbumin/kreatinin-forhold) tas som en del av studien ved baseline og etter 6 måneder. HbA1c tas som en del av rutinemessig opparbeiding av deltakeren.

Dersom deltakeren gir signert informert samtykke, vil en reserveblodprøve for fremtidig forskningsformål bli innhentet ved baseline og ved 6 måneders besøk og lagret i en biobank.

Spørreskjemaer

Følgende spørreskjemaer vil bli inkludert som resultatmål:

1. Diabetes empowerment måles med spørreskjemaet DES-SF (Andersen RM et al, 2003)
2. Major depression inventory (MDI) (Bech P, 2012)
3. WHO-5 livskvalitetspoeng (Bech P, 2012)
4. Clinical stress sign score (CSS) (Ballegaard S 2012, Bergmann N 2013; Axelsson A, 2014)
5. Skala for oppfattet stress (PSS) (D'Alonzo KT 2019)
6. Epworth Sleepiness score (Chasen ER et al. 2013) + spesialdesignet spørreskjema med fokus på søvnforstyrrelser
7. Spørreskjema om tilfredshet med diabetesbehandling (Baccoro F et al, 2016)
8. Spørreskjema for implementeringsstudier i henhold til WHOs retningslinjer (Peter DH, 2013)
9. Problemområder ved diabetes (PAID-20) (Polonsky WH et al. 1995)

Andre tiltak

1. BMI: vil bli målt som vekt i kilogram delt med høyde i meter i annen.
2. Blodtrykk (mm Hg) og puls (slag/minutt): målt automatisk utført i liggende stilling etter 10 minutters hvile (Thuasne automatisk oscillometrisk blodtrykksmåler) med passende mansjettstørrelse.
3. Hjertets arbeid måles som Pressure-Rate-Product (mm Hg/slag per minutt: systolisk blodtrykk x hjertefrekvens).

4. ANS-tiltak (utført i følgende rekkefølge og initiert av 10 minutters hvile i ryggleie:

   • PPS som beskrevet ovenfor
   • Vippebordtest: deltakeren vippes passivt til 70 grader oppreist stilling. PPS, puls og blodtrykk registreres ved: (i) slutten av de 10 minuttene med hvile, (ii) rett etter vipping (omtrent ett minutt, og (iii) etter å ha vært i oppreist passiv stilling i 7 minutter.
   • CAN-score målt med Vagus®-instrument (ikke-invasiv prosedyre). Dette er et validert og CE-merket produkt (Vagus ®, Medicus Engineering Aps, Århus, Danmark). På ikke-invasiv måte, og etter 10 minutters hvile, inkluderer den hvilepuls pluss en CAN-score: slag-til-slag-variasjon under tre ANS-stimuleringstester utført i følgende rekkefølge: 1) stå opp (tilting) (mål primært sympatisk nervøs aktivitet), 2) dyp pusting (måler primært parasympatisk nervøs aktivitet), og 3) Valsalva-manøver (måler en kombinasjon av sympatisk og parasympatisk nervøs aktivitet). ANSD er definert av aldersjusterte nomogrammer levert av produsenten. CAN-score 0: ingen positive CAN-score-tester, noe som indikerer ingen kardial autonom nevropati (CAN); CAN score 1: en av de tre testene er positiv, noe som indikerer borderline CAN; CAN-score 2: to eller flere av de tre testene er positive, noe som indikerer definitiv CAN.

Statistikk Beregning av prøvestørrelse og effektanalyse Beregning av prøvestørrelse er basert på følgende premisser med hensyn til PPS: Den minimale viktige forskjellen er 15 vilkårlige enheter, gjennomsnittlig PPS ved baseline er estimert til å være 75 vilkårlige enheter, og med standardavvik 18. I en tidligere studie av hjertepasienter ble dette resultatet oppnådd i 61 % av den aktive gruppen og 27 % av kontrollgruppen (OR 4,1, p<0,001) (Ballegaard et al. 2015). I en lignende studie med diabetes type 2-pasienter var tilsvarende suksessrate henholdsvis 67 % og 28 % (OR 5,2, p<0,001). Basert på disse resultatene estimerte vi suksesraten i denne studien til henholdsvis 60 % og 25 %. Alfa: 5, Beta: 80 %. På bakgrunn av dette vil vi inkludere 60 deltakere i hver gruppe. Vi vil inkludere 120 deltakere totalt. (https://biostat.app.vumc.org/wiki/Main/PowerSampleSize, versjon 3, 2014).

Cohens effektstørrelse (Cohen J 1994 er en brøkdel som består av forskjellen i PPS fra før intervensjon til etter behandling for den aktive gruppen, minus samme forskjell for kontrollgruppen delt på spredningen (dvs. standardavviket) av endringen i PPS , når du tar alle deltakerne sammen. Eksempel: PPS i den aktive gruppen endres fra 75 til 55 (75-55) = 20 a.u., mens PPS for kontrollgruppen endres fra 75 til 70 (75-70) = 5 a.u. Denne endringen i PPS er 20-5 = 15; hvis spredningen på PPS for alle deltakere er 18, vil effektstørrelsen være 15/18 = 0,8 Minimal klinisk relevant effektstørrelse: 0,3 (Bech 1912).

Analyse av effektvariablene Analyser av effektvariablene vil bli utført etter 6 måneder. Assosiasjonene mellom determinanter og utfallsmål vil bli estimert ved å bruke komplette kasusregresjonsmodeller som justerer for relevante konfoundere inkludert alder, kjønn og diabetesvarighet. Logistiske regresjonsanalyser vil bli brukt for binære utfall. Lineære regresjonsanalyser vil bli brukt for kontinuerlige utfall. Utfallsvariabler vil bli log-transformert ved hjelp av den naturlige logaritmen for å møte modellens forutsetninger om fordelingen av modellrestene hvis nødvendig. Interaksjoner mellom kjønn og alle determinanter vil bli undersøkt i alle modeller for å undersøke mulige kjønnsinteraksjonsforskjeller. Det vil bli brukt et signifikansnivå på 5 %.

Analyser vil bli utført ved bruk av SAS versjon 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).

Overvåking vil bli utført av en uavhengig klinisk forskningsorganisasjon (CRO). Ved aksept vil GCP-enheten til RegionHovedstaden (plassert ved Bispebjerg Hospital) utføre denne overvåkingen.

Den tildelte CRO skal gjennomføre overvåking av studiestedet for å sikre at beskyttelsen av mennesker, studieprosedyrer og datainnsamlingsprosesser er av høy kvalitet og oppfyller kravene og regulatoriske retningslinjer.

Den utpekte vil besøke stedet for å installere utstyret og utføre et initieringsbesøk. For å sikre at studien utføres i samsvar med den godkjente protokollen, i samsvar med GCP og gjeldende regulatoriske krav, vil overvåkingsbesøk bli utført av den utpekte CRO-monitoren i samsvar med overvåkingsplanen.

Når studien er fullført, skal studiemonitoren foreta et nærbesøk på studiestedet.

Pasientprøvene er planlagt tatt under bestilte blodprøver, og derfor forventes ingen uønskede hendelser. Eventuelle uventede uønskede effekter av utstyret som observeres ved bruk av analysatoren i laboratoriet eller pleiestedet, skal umiddelbart rapporteres til sponsoren av studien, som vil informere Ull Care.

Både positive, inkonklusive og negative resultater vil bli samlet i en eller flere vitenskapelige artikler og sendt til internasjonale fagfellevurderte publikasjoner angående publisering. Samarbeidspartnere vil være medforfattere i henhold til Vancouver-anbefalingen for forfatterskap.