Исследование SongDanceT1: стресс, постоянный самоконтроль и диабет, нервная стимуляция и расширение когнитивных возможностей. (SongDanceT1)

Диабет 1 типа — хроническое заболевание, поражающее преимущественно молодых людей и вызывающее депрессию у ок. 20-25% людей.

Депрессия при СД1 также связана с плохой приверженностью лечению, гипергликемией, увеличением затрат на здравоохранение, увеличением осложнений, снижением когнитивных функций, а также увеличением смертности от всех причин и ишемической болезни сердца.

Помимо трех классических осложнений СД1: ретинопатии, нефропатии и невропатии, часто наблюдается дисфункция вегетативной нервной системы (АНСД), которая рассматривается как осложнение длительно существующего СД1. Последнее обычно тестируется как нарушение автономного контроля сердечно-сосудистой системы и обозначается как автономная сердечная нейропатия (КАН). Распространенность составляет ок. 15% от определенного НАСД (выше, если включить начальный НАСД) и в зависимости от длительности заболевания диабетом.

Дисфункция вегетативной нервной системы обычно связана с хроническим стрессом, депрессией и снижением качества жизни (КЖ). У людей с ишемической болезнью сердца (ИБС) это связано с повышенной заболеваемостью и смертностью. При СД1 ANSD связан с повышенной заболеваемостью, особенно сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями почек и периферической невропатией.

Первоначально было обнаружено, что болевая чувствительность грудной кости к давлению (PPS), обычно измеряемая специальным альгометром (StressMeter), связана с острым и хроническим стрессом. Однако недавние исследования обнаружили тесную связь между хроническим стрессом и ANSD, связывая эти два явления вместе (обзор можно найти на сайте www.stressmeter.org). PPS, по-видимому, измеряет в первую очередь симпатическую вегетативную функцию, вероятно, в головном мозге и потенциально на уровне латерального гипоталамуса. Таким образом, PPS в состоянии покоя, по-видимому, указывает на вегетативную функцию.

Устройство для измерения ППС может использоваться как профессионалами, так и людьми, а также разработано нефармакологическое вмешательство – программа ULLCARE®, способное восстанавливать и поддерживать нормальный ППС. Одновременно с нормализацией ППС показатели вегетативной функции также нормализуются. Ключевыми элементами этой программы являются: 1) ежедневное когнитивное размышление, основанное на показателе PPS, как поведенческом ориентире при стрессе; 2) стимуляция кожных сенсорных нервов с целью снижения повышенного PPS или поддержания низкого PPS и 3) постоянное профессиональное наблюдение через Интернет с целью упреждающего вмешательства в случае отклонения или отсутствия измерений PPS.

Таким образом, создана концепция измерения PPS и принятия мер, направленных на снижение повышенного PPS и, таким образом, снижение ANSD при хронических заболеваниях. Научная основа измерения PPS, эффекты от снижения повышенного PPS, а также связь с ANSD представлены на исследовательской веб-странице: www.stressmeter.org.

Научные вопросы РКИ:

1. Снижает ли повышенный уровень PPS простая индивидуализированная программа вмешательства по уходу за собой, в которой ежедневное измерение PPS используется в качестве маркера обратной связи состояния ANSD и колебаний стресса, а затем стимуляция кожных сенсорных нервов?
2. Если да, то связано ли это снижение с: (i) восстановлением вегетативной дисфункции (измеряемой по: (i): улучшенному тесту CAN для группы участников, у которых исходный тест CAN повышен; (ii) увеличением PPS реакция на тильт (ii) снижение показателей депрессии, клинического стресса, нейропатической боли, а также повышение качества жизни и расширения возможностей?
3. У участников СД1, которые ответили на вмешательство снижением PPS ≥ 15 условных единиц (т.е. ответчики; как из активной, так и из контрольной группы) имеют значительный клинический эффект с точки зрения включенных показателей результата при сравнении ответивших на лечение с не ответивших?
4. Сталкивались ли люди с диабетом 1 типа с ситуациями/условиями в своей жизни примерно в момент начала диабета, которые могут указывать на сильный стресс/ANSD?
5. Если показатель PPS сравнивается со шкалой воспринимаемого стресса (PSS), видим ли мы соответствующую ассоциативную связь, и аналогично при сравнении шкалы клинических признаков стресса (CSS) и PSS?

Дополнительные исследования:

Исследование включает в себя два отдельных подисследования. 3. Дизайн. Проспективное рандомизированное контролируемое исследование, слепое для наблюдателей, в котором эффект 6-месячного периода вмешательства с программой вмешательства на основе самообслуживания под руководством PPS (ULLCARE) + обычное лечение (TAU) (т.е. активная группа) сравнивается с контрольной группой, получающей ТАУ.

Чтобы получить равномерное распределение между активной группой и контрольной группой по показателю CAN и гликированному гемоглобину (HbA1c), участники стратифицируются во время процедуры рандомизации (см. пункт 3.1). Исследование проводится в Диабетическом центре Стено в Копенгагене ( SDCC), но с возможностью того, что некоторые или все части программы активных групп могут проходить либо виртуально, либо в частной медицинской клинике.

С этой целью отдельная регистрация исследования будет представлена ​​на утверждение Датскому агентству по лекарственным средствам. Документы для подачи, а также для утверждения будут направлены отдельно в Комитет по научной этике.

Участники рандомизированы 1/1: активный/контрольный, причем рандомизацию осуществляет человек, не имеющий прямого контакта с участниками. Исследование открыто для участвующих участников и преподавателей активной группы. Исследование закрыто для всех остальных, включая статистиков, которые проводят основной анализ. Персонал, проводящий клинические обследования, не имеет доступа к документам, содержащим информацию о лечении или лечебных процедурах. Это необходимо для предотвращения предвзятости при сравнении групп лечения.

Участники разделены на три группы в зависимости от оценки CAN, полученной в результате рефлекторных тестов, полученных с помощью теста Vagus: 1) оценка CAN = 0 (отсутствие вегетативной нейропатии); 2) балл CAN = 1 (пограничная автономная нейропатия); 3) балл CAN ≥2 (определенная автономная нейропатия), и аналогично в двух группах по HbA1c = 60 ммоль/моль как показатель дискриминации.

В исследование будут включены 120 участников, набранных в рамках исследования по скринингу диабетической невропатии (исследование DANES), 60 в активной группе и 60 в контрольной группе. Исследование DANES — это постоянное исследование, проводимое в SDCC и одобренное местным этическим комитетом.

Критерии включения

• Диагностированный СД1
• ИМТ < 40
• PPS ≥ 60 условных единиц (нормальный диапазон: 30–60)
• Возраст <75 лет; возраст ≥ 18 лет
• Управляйте датским языком для правильного использования инструкций,
• Активно соглашаюсь проводить минимум 20 минут ежедневного ухода за собой по программе ULLCARE.

Критерий исключения

• Использование бета-блокаторов и трициклических антидепрессантов.
• Ранее диагностированное и проходившее лечение психическое расстройство, за исключением депрессии.
• Хроническое конкурирующее заболевание, которое статистически сокращает жизнь (например, запущенный рак с метастазами).
• Хроническое конкурирующее заболевание, не являющееся заболеванием сердца и не сопутствующим диабетом, которое явно ухудшает качество жизни участника /например. ХОБЛ, рак, синдром хронической боли).
• Люди, которые не могут проводить программу ухода за собой (пример: имеющие только одну руку?

Ход процесса включения Первоначальный контакт с исследовательской группой связан с исследованием DANES, в котором набираются участники.

Первым контактом будет один из следующих двух: (i) когда участник пройдет обследование в рамках базового экзамена исследования DANES, он или она получит письмо-приглашение для участия в настоящем исследовании. Если участник захочет, следующим шагом будет встреча с исследователем Songdance T1D; (ii) участнику, для которого был проведен первоначальный экзамен DANES и который на этом экзамене имел повышенный PPS, высылается письмо-приглашение, аналогичное тому, которое используется для первой упомянутой группы. Для первой встречи Songdance, участнику рекомендуется пригласить асессора. Перед этой встречей участнику высылаются следующие документы, что дает минимум 24 часа для ознакомления с документами: 1) «Deltageinformation», 2) «Samtykke erklæring», 3) «Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt» (версия от 2019 г.) ), og 4) «для беспорядочных копаний». В ходе этой консультации особое внимание будет уделено тому факту, что информационная сессия посвящена вопросу участия. Право субъекта не получать информацию о состоянии его/ее здоровья и предрасположенности к заболеваниям будет рассмотрено и соблюдено.

Во-вторых, если участник желает принять участие, «Samtykke erklæring» должен быть возвращен исследовательскому персоналу, желательно в течение недели после информационной консультации. После этого участнику назначается базовое обследование.

Показатели результата Изменение через 6 месяцев

1. Первичная переменная эффекта:

   Отдыхающий ППС

2. Переменные вторичного эффекта:

   Физиологические меры:

   Общий балл CAN (vagus) Три отдельных теста CAN (рефлекторные тесты) Индексы вариабельности сердечного ритма в состоянии покоя (ВСР) Пульс в покое, артериальное давление PPS и реакция сердечно-сосудистой системы на тест с наклонной таблицей Результаты оценки качества жизни, полученные из вопросника

3. Переменные третичного эффекта:

Количество дней больничного (для работающих) Общее количество повышенных факторов риска для здоровья; ниже HbA1c Общая доза инсулина Чувствительность к инсулину оценивается как ежедневное использование инсулина (IE), разделенное на массу тела. Моча Соотношение альбумин/креатинин ИМТ Липиды сыворотки Функция почек, измеряемая по креатинину

Практический курс

• Набор и, следовательно, первоначальный отбор проводится среди участников исследования датчан (подробности см. в разделе 4.4).
• Срок участия 6 месяцев для каждого участника (т.е. для активной группы это 6 месяцев - первое занятие)
• Ожидается, что период включения в исследование составит 6 месяцев.
• Все участники проходят обследование на старте и через 6 месяцев.

• Получаются следующие данные:

  • Демографические данные на исходном уровне
  • Физиологические данные: PPS в покое, вагус, частота пульса и артериальное давление.
  • Анкеты качества жизни
• Во время исходного визита независимый человек рандомизирует пациентов в группы активного или контрольного наблюдения.
• Участники активной группы проходят образовательную программу ULLCARE®, обучаются измерению PPS для домашнего использования, и их сопровождает профессиональный тренер, который еженедельно проводит постоянное наблюдение за измерением PPS в Интернете.
• Лица контрольной группы (ТАУ) регулярно посещают клинику по плану и повторно обследуются во время 2-го визита.

Методы 8.1 Измерение PPS Используется StressMeter® (UllCare A/S, Хеллеруп, Дания), который является научно проверенным, неинвазивным прибором с маркировкой CE (см. www.stressmeter.org). Разработан для измерения активности симпатической вегетативной нервной системы путем измерения болевой чувствительности к давлению в наиболее болезненной точке грудины между 3-м и 5-м ребрами. Точка определяется давлением пальца. После 10 минут отдыха в положении лежа участник сначала узнает свой болевой порог, поскольку инструктор оказывает постепенно увеличивающееся давление в течение 5 секунд. с инструментом, и участнику предлагается сказать «стоп», когда будет достигнут порог боли/дискомфорта. Если инструктор наблюдает вредный рефлекс отдергивания (т. е. непроизвольное сокращение мышц вокруг глаз, шеи или верхних конечностей) до того, как участник скажет «стоп», процедура останавливается и записывается значение PPS. Прибор отображает число по шкале от 30 (соответствует давлению 5 кг/см2) до 100 (соответствует давлению 0,5 кг/см2), где повышенная чувствительность сопровождается возрастающей мерой, что означает высокую степень Показатель PPS отражает высокий уровень стресса (высокая чувствительность или низкий болевой порог). ANSD определяется как повышенный показатель PPS в состоянии покоя ≥ 60 условных единиц). Ответчик на вмешательство, направленное на снижение повышенного PPS в состоянии покоя и, следовательно, ANSD, определяется как снижение PPS в состоянии покоя ≥ 15 условных единиц; не ответивший определяется как человек, который не получает такого снижения.

StressMeter имеет следующие особенности:

• Скрытое значение измерения до завершения измерения.
• Расчет чувствительности к шкале болезненности по логарифмической шкале, аналогичной шкале децибел, используемой для оценки предельных значений звукового давления при проверке слуха.
• Сигнал тревоги, который активируется давлением до возникновения какой-либо травмы.
• Специальная подушечка для ног, которая предотвращает раздражение кожи и гарантирует, что измеряется чувствительность к давлению надкостницы, а не кожи.

Программа UllCare (присвоена ULLCARE):

Основные элементы вмешательства, оказываемого активной группе, заключаются в следующем:

1. Часть ухода за собой.
2. Профессиональное обучение измерению PPS, когнитивному размышлению относительно измерения и нервной стимуляции.
3. Непрерывная запись измерений PPS участников через веб-журнал.

Измерение PPS

Участникам предлагается проводить измерение PPS два раза в день аналогично и в качестве дополнения к измерению уровня глюкозы в крови в домашних условиях. Объясняется это тем, что:

• Показатель PPS представляет собой простой показатель функции ВНС и уровня стресса, а также множества важных факторов риска диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, включая HbA1c, артериальное давление, частоту сердечных сокращений, работу сердца, липиды сыворотки, воспаление легкой степени. , качество жизни, депрессия и постоянный стресс.
• Все эти факторы риска могут одновременно улучшаться (если они повышены), когда ППС постоянно снижается до уровня ниже 60 условных единиц и с конечной целью получить утренний ППС ниже 45 условных единиц.
• Настоящее нефармакологическое вмешательство по уходу за собой под руководством PPS будет выполнять свою работу при ежедневном применении, аналогично ежедневной чистке зубов для профилактики кариеса.

Стимуляция кожных сенсорных нервов:

Участникам предлагается проводить профилактическую нервную стимуляцию два раза в день, а также время от времени, когда они срочно хотят уменьшить стресс. Стимуляция нерва осуществляется путем давления пальцем в течение одной минуты – это должно чувствоваться, но не должно вызывать боли. Это делается в следующих акупунктурных точках: на грудине на уровне четвертого межреберья и на спине на 3,8 см латеральнее позвоночного отростка четвертого и пятого грудных позвонков. Стимуляция нерва считается успешной, когда участник может заметить, что болезненность точки уменьшилась после приложения давления в течение от 20 до максимум 60 секунд. Если этот результат не был достигнут, пациенту предлагается повторить лечение на другой болезненной точке.

8.3 Анализы крови и мочи Рутинные образцы крови (HbA1c, креатинин и липиды) и точечный образец мочи (для измерения соотношения альбумин/креатинин в моче) берутся в рамках исследования в начале исследования и через 6 месяцев. HbA1c берется в рамках обычного обследования участника.

Если участник дает подписанное информированное согласие, запасной образец крови для будущих исследовательских целей будет получен при исходном уровне и при посещении через 6 месяцев и сохранен в биобанке.

Анкеты

В качестве показателей результатов будут включены следующие анкеты:

1. Расширение прав и возможностей в области диабета измеряется с помощью опросника DES-SF (Andersen RM et al, 2003).
2. Инвентаризация большой депрессии (MDI) (Bech P, 2012)
3. Оценка качества жизни ВОЗ-5 (Bech P, 2012)
4. Оценка признаков клинического стресса (CSS) (Ballegaard S 2012, Bergmann N 2013; Axelsson A, 2014)
5. Шкала воспринимаемого стресса (PSS) (Д'Алонзо КТ, 2019)
6. Оценка сонливости Эпворта (Chasen ER et al. 2013) + специально разработанный опросник с акцентом на нарушения сна
7. Анкета удовлетворенности лечением диабета (Baccoro F et al, 2016)
8. Анкета для исследования внедрения в соответствии с руководящими принципами ВОЗ (Питер Д.Х., 2013 г.)
9. Проблемные области при диабете (PAID-20) (Полонский WH и др., 1995)

Другие меры

1. ИМТ: измеряется как вес в килограммах, разделенный на квадрат роста в метрах.
2. Артериальное давление (мм рт. ст.) и пульс (ударов в минуту): измеряются автоматически в положении лежа на спине после 10 минут отдыха (автоматический осциллометрический монитор артериального давления Thuasne) с использованием манжеты соответствующего размера.
3. Работу сердца измеряют как произведение давления-частоты (мм рт. ст./ударов в минуту: систолическое артериальное давление x частота сердечных сокращений).

4. ВНС-мероприятия (проводятся в следующем порядке и начинаются с 10-минутного отдыха в положении лежа:

   • PPS, как описано выше
   • Тест наклона стола: участник пассивно наклоняется до вертикального положения на 70 градусов. PPS, частота пульса и артериальное давление регистрируются: (i) в конце 10-минутного отдыха, (ii) сразу после наклона (приблизительно одна минута) и (iii) после нахождения в вертикальном пассивном положении в течение 7 минут.
   • Оценка CAN, измеренная прибором Vagus® (неинвазивная процедура). Это проверенный продукт с маркировкой CE (Vagus ®, Medicus Engineering Aps, Орхус, Дания). Неинвазивным способом и после 10 минут отдыха он включает частоту сердечных сокращений в состоянии покоя плюс оценку CAN: изменение каждого удара во время трех тестов стимуляции ВНС, проводимых в следующем порядке: 1) вставание (наклоны) (меры преимущественно симпатическая нервная активность), 2) глубокое дыхание (измеряется преимущественно парасимпатическая нервная активность) и 3) маневр Вальсальвы (измеряется сочетание симпатической и парасимпатической нервной активности). ANSD определяется с помощью возрастных номограмм, предоставляемых производителем. Оценка CAN 0: отсутствие положительных тестов по шкале CAN, что указывает на отсутствие сердечной автономной нейропатии (CAN); Оценка CAN 1: один из трех тестов положительный, что указывает на пограничную CAN; Оценка CAN 2: два или более из трех тестов положительны, что указывает на окончательный диагноз CAN.

Статистика Расчет размера выборки и анализ мощности Расчет размера выборки основан на следующих предпосылках в отношении PPS: Минимальная важная разница составляет 15 условных единиц, среднее PPS на исходном уровне оценивается в 75 условных единиц и со стандартным отклонением 18. В предыдущем исследовании пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями этот результат был достигнут у 61% активной группы и 27% контрольной группы (ОШ 4,1, р<0,001) (Ballegaard et al. 2015). В аналогичном исследовании у больных сахарным диабетом 2 типа соответствующая частота успеха составила 67% и 28% соответственно (ОШ 5,2, р<0,001). Основываясь на этих результатах, мы оценили успех в настоящем исследовании как 60% и 25% соответственно. Альфа: 5, Бета: 80 %. Исходя из этого, в каждую группу мы включим по 60 участников. Всего мы включим 120 участников. (https://biostat.app.vumc.org/wiki/Main/PowerSampleSize, версия 3, 2014 г.).

Размер эффекта Коэнса (Cohen J 1994 — это доля, состоящая из разницы в PPS до вмешательства и после лечения для активной группы минус та же разница для контрольной группы, деленная на разброс (т.е. стандартное отклонение) изменения PPS , если собрать всех участников вместе. Пример: ППС в активной группе изменяется с 75 до 55 (75-55) = 20 а.е., а ППС в контрольной группе изменяется с 75 до 70 (75-70) = 5 а.е. Это изменение PPS составляет 20-5 = 15; если разброс PPS для всех участников равен 18, размер эффекта составит 15/18 = 0,8. Минимальный клинически значимый размер эффекта: 0,3 (Bech 1912).

Анализ переменных эффекта Анализ переменных эффекта будет выполнен через 6 месяцев. Связи между детерминантами и показателями результатов будут оцениваться с использованием регрессионных моделей полного случая с поправкой на соответствующие факторы, влияющие на результат, включая возраст, пол и продолжительность диабета. Анализ логистической регрессии будет использоваться для бинарных результатов. Линейный регрессионный анализ будет использоваться для получения непрерывных результатов. При необходимости выходные переменные будут логарифмически преобразованы с использованием натурального логарифма для соответствия предположениям модели о распределении остатков модели. Взаимодействие между полом и всеми детерминантами будет исследовано во всех моделях для изучения возможных различий во взаимодействии между полами. Будет использован уровень значимости 5%.

Анализы будут проводиться с использованием SAS версии 9.3 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина).

Мониторинг будет проводить независимая организация клинических исследований (CRO). В случае одобрения этот мониторинг проведет подразделение GCP региона Ховедстаден (размещенное в больнице Биспебьерг).

Назначенный CRO должен проводить мониторинг места исследования, чтобы гарантировать, что защита людей, процедуры исследования и процессы сбора данных имеют высокое качество и соответствуют требованиям и нормативным принципам.

Уполномоченное лицо посетит объект для установки оборудования и совершит вводный визит на объект. Чтобы гарантировать, что исследование проводится в соответствии с утвержденным протоколом, в соответствии с GCP и применимыми нормативными требованиями, мониторинговые визиты будут осуществляться назначенным наблюдателем CRO в соответствии с планом мониторинга.

По завершении исследования руководитель исследования должен совершить заключительный визит на место проведения исследования.

Образцы пациентов планируется собирать во время запланированных заборов крови, поэтому нежелательных явлений не ожидается. О любых непредвиденных побочных эффектах устройства, замеченных при использовании анализатора в лаборатории или в пункте оказания медицинской помощи, следует немедленно сообщать спонсору исследования, который проинформирует Ull Care.

Как положительные, так и неубедительные и отрицательные результаты будут обобщены в одной или нескольких научных статьях и отправлены в международные рецензируемые издания относительно публикации. Соавторы будут соавторами в соответствии с рекомендацией Ванкувера об авторстве.