SongDanceT1-studien: Stress, pågående självövervakning och diabetes, nervstimulering och kognitiv egenmakt. (SongDanceT1)

Typ 1-diabetes är en kronisk sjukdom, som främst drabbar unga människor och förknippas med depression bland ca. 20-25 % av människorna.

Depression i T1D är vidare associerad med dålig behandlingsföljsamhet, hyperglykemi, ökade hälsokostnader, ökade komplikationer, kognitiv försämring och även ökad dödlighet av alla orsaker och kranskärlssjukdomar.

Förutom de tre klassiska komplikationerna till T1D, retinopati, nefropati och neuropati, ses ofta dysfunktion av det autonoma nervsystemet (ANSD) och betraktas som en komplikation till långvarig T1D. Den senare testas vanligtvis som försämring av den autonoma kontrollen av det kardiovaskulära systemet och betecknas hjärtautonom neuropati (CAN). Prevalensen är ca. 15 % av definitiv ANSD (högre när man inkluderar begynnande ANSD) och beroende på diabetessjukdomens varaktighet.

Dysfunktion i det autonoma nervsystemet är i allmänhet förknippat med kronisk stress, depression och minskad livskvalitet (QOL). Hos personer med ischemisk hjärtsjukdom (IHD) är det associerat med ökad sjuklighet och dödlighet. I T1D är ANSD associerat med ökad sjuklighet, särskilt hjärt-kärlsjukdom, njursjukdom och perifer neuropati.

Trycksmärtakänslighet i bröstbenet (PPS), vanligtvis mätt med en speciell algometer (StressMeter), visade sig ursprungligen vara associerad med akut och kronisk stress. Nyligen genomförda studier har dock funnit ett nära samband mellan kronisk stress och ANSD, vilket kopplar samman dessa två (för granskning se www.stressmeter.org). PPS tycks i första hand mäta den sympatiska autonoma funktionen, troligen i hjärnan, och potentiellt i nivå med den laterala hypotalamus. Som sådan verkar vilande PPS vara ett tecken på autonom funktion.

PPS-mätinstrumentet kan användas av både professionella och människor, och en icke-farmakologisk intervention, ULLCARE®-programmet, har utvecklats, med förmågan att återställa och bibehålla normal PPS. Samtidigt med en normalisering i PPS tycks även mått på autonom funktion normaliseras. Nyckelelementen i detta program är: 1) daglig kognitiv reflektion baserad på PPS-måttet som en beteendeguide för stress; 2) kutan sensorisk nervstimulering med syfte att minska en förhöjd PPS eller bibehålla en låg PPS, och 3) pågående internetbaserad professionell övervakning med syfte att proaktivt ingripa vid avvikande eller saknade PPS-mätningar.

Konceptet att mäta PPS och vidta åtgärder genom att sikta på att minska en förhöjd PPS och därmed minska ANSD vid kronisk sjukdom är därmed etablerad. Den vetenskapliga bakgrunden för PPS-mätningen, effekterna av att minska en förhöjd PPS, samt kopplingen till ANSD presenteras på en forskningswebbsida: www.stressmeter.org

Forskningsfrågor från RCT-studien:

1. Minskar ett enkelt individualiserat egenvårdsbaserat interventionsprogram, som använder dagliga PPS-mått som en återkopplingsmarkör för tillståndet av ANSD och fluktuationer av stress, och följt av kutan sensorisk nervstimulering, den förhöjda PPS?
2. Om så är fallet, är denna minskning associerad med: (i) återställande av autonom dysfunktion (mätt genom: (i): förbättrat CAN-poängtest för gruppen av deltagare som har ett förhöjt CAN-poängtest vid baslinjen; (ii) ökning av PPS svar på lutning (ii) minskning av depressionspoäng, klinisk stresspoäng, neuropatisk smärta och ökning av QOL och empowerment?
3. Gör T1D-deltagare som svarar på interventionen med en minskning av minskningen av PPS ≥ 15 godtyckliga enheter (dvs. svarande; från både den aktiva och kontrollgruppen) har en signifikant klinisk effekt, sett till de inkluderade utfallsmåtten, när man jämför responders med non-responders?
4. Har personer med typ 1-diabetes varit utsatta för situationer/tillstånd i sina liv, precis runt tidpunkten för uppkomsten av sin diabetes, vilket kan tyda på massiv stress/ANSD?
5. Om PPS-måttet jämförs med Perceived stress scale (PSS), ser vi ett relevant samband och liknande när vi jämför Clinical stress sign score (CSS) och PSS?

Delstudier:

Studien omfattar två separata delstudier. 3. Design En prospektiv, randomiserad observatörsblind kontrollerad studie där effekten av en 6-månaders interventionsperiod med ett PPS-styrt egenvårdsbaserat interventionsprogram (ULLCARE) + behandling som vanligt (TAU) (dvs. aktiv grupp) jämförs med en kontrollgrupp som får TAU.

För att få en jämn fördelning mellan den aktiva gruppen och kontrollgruppen med avseende på CAN-score och glykerat hemoglobin (HbA1c) stratifieras deltagarna under randomiseringsproceduren (se punkt 3.1) Studien äger rum på Steno Diabetes Center Copenhagen ( SDCC) men med möjligheten att vissa eller alla delar av programmet för aktiva grupper kan ske antingen virtuellt eller på en privat medicinsk klinik.

Med hänsyn till detta syfte kommer en separat registrering av studien att skickas till den danska läkemedelsstyrelsen för godkännande. Dokumenten för inlämning och för godkännande kommer att skickas separat till Vetenskapsetiska kommittén.

Deltagarna är randomiserade 1/1: aktiv/kontroll, och en person, som inte har någon direkt kontakt med deltagarna, utför randomiseringen. Studien är öppen för de deltagande deltagarna och den aktiva gruppens instruktörer. Studien är förblindad för alla andra, inklusive statistikerna som gör huvudanalyserna. Den personal som utför de kliniska undersökningarna har inte tillgång till de handlingar som innehåller information om behandlingen eller behandlingsförfarandena. Detta för att förhindra partiskhet i jämförelsen mellan behandlingsgrupperna.

Deltagarna är stratifierade i tre grupper beroende på CAN-poängen som erhållits från reflextesterna som erhölls med Vagus-testet: 1) CAN-poäng = 0 (ingen autonom neuropati); 2) CAN-poäng = 1 (borderline autonom neuropati); 3) KAN poäng ≥2 (definitiv autonom neuropati), och på samma sätt i två grupper med avseende på HbA1c = 60 mmol/mol som diskrimineringsvärde.

120 deltagare rekryterade från The Diabetic Neuropathy Screening Study (The DANES-studien) kommer att inkluderas i studien, 60 i den aktiva gruppen och 60 i kontrollgruppen. DANES-studien är en pågående studie utförd vid SDCC, som är godkänd av den lokala etiska kommittén.

Inklusionskriterier

• Diagnostiserats T1D
• BMI <40
• PPS ≥ 60 godtyckliga enheter (normalt intervall: 30 - 60)
• Ålder < 75 år; ålder ≥ 18 år
• Hantera det danska språket för korrekt användning av instruktioner,
• Accepterar aktivt att genomföra minst 20 minuters egenvård dagligen enligt ULLCARE-programmet.

Exklusions kriterier

• Användning av betablockadmedicin och tricyklisk antidepressiv medicin
• Tidigare diagnostiserad och behandlad för en psykiatrisk störning, förutom depression.
• En kronisk konkurrerande sjukdom som statistiskt sett är livsförkortande (som avancerad cancer med metastaser).
• En kronisk konkurrerande störning som inte är hjärtsjukdom och inte en diabeteskomorbiditet, vilket tydligt försämrar deltagarens QOL /t.ex. KOL, cancer, kroniskt smärtsyndrom).
• Människor som inte kan genomföra egenvårdsprogrammet (exempel: bara ha en arm?

Flöde av inkluderingsprocessen Den första kontakten till studiegruppen är relaterad till DANES-studien, där deltagarna rekryteras från.

Den första kontakten kommer att vara den av följande två: (i) när deltagaren undersöks som en del av DANES-studiens grundundersökning, kommer han eller hon att få ett inbjudningsbrev med avseende på att delta i denna studie. Om deltagaren vill är nästa steg ett möte med en Songdance T1D-forskare; (ii) för den deltagare för vilken den första DANES-undersökningen har genomförts och som vid den undersökningen hade en förhöjd PPS, skickas ett inbjudningsbrev - liknande det som används för den förstnämnda gruppen För det första Songdance-mötet, deltagaren rekommenderas att ta med en bedömare. Före detta möte skickas följande dokument till deltagaren, vilket ger minst 24 timmar för att läsa dokumenten: 1) "Deltagerinformation, 2) "Samtykke erklæring", 3) "Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" (version marts 2019 ), och 4) "før du beslutter dig". För denna konsultation kommer det att läggas vikt vid att informationstillfället handlar om en förfrågan om deltagande. Försökspersonens rätt att inte få information om hans/hennes hälsotillstånd och sjukdomsbenägenhet kommer att ses över och respekteras.

För det andra, om deltagaren vill delta, måste "Samtykke-erklæringen" returneras till studiepersonalen, helst inom en vecka efter informationssamrådet. Därefter schemaläggs deltagaren för grundundersökning.

Resultatmått Förändring efter 6 månader

1. Primär effektvariabel:

   Vilande PPS

2. Sekundära effektvariabler:

   Fysiologiska åtgärder:

   Totalt CAN-poäng (Vagus) De tre individuella CAN-poängtesten (reflextester) Vilopulsvariabilitetsindex (HRV) Vilopuls, blodtryck PPS och kardiovaskulärt svar på ett tiltbordstest Frågeformulär härledda utfallsmått på livskvalitet

3. Tertiära effektvariabler:

Antal sjukskrivningsdagar (för personer i arbete) Totalt antal förhöjda hälsoriskfaktorer; se nedan HbA1c Total insulindos Insulinkänslighet uppskattad av daglig insulinanvändning (IE) dividerat med kroppsvikt. Urin Albumin/kreatinin-förhållande BMI Serumlipider Njurfunktion mätt som kreatinin

Praktisk kurs

• Rekryteringen och därmed den initiala screeningen är bland deltagarna i Danes Study (se avsnitt 4.4 för detaljer).
• Deltagandet är 6 månader för varje deltagare (dvs. för den aktiva gruppen är detta 6 månader är första sessionen)
• Inklusionsperioden för studien förväntas vara 6 månader.
• Alla deltagare genomgår undersökning vid start och efter 6 månader

• Följande data erhålls:

  • Demografisk data vid baslinjen
  • Fysiologiska data: vilande PPS, Vagus, puls och blodtryck
  • Frågeformulär om livskvalitet
• Vid baslinjebesöket randomiseras patienterna till aktiv uppföljning eller kontrolluppföljning av en oberoende person
• Deltagarna i den aktiva gruppen får utbildningsprogrammet ULLCARE®, utbildas i PPS-mätning för hemmabruk och följs av en professionell coach, som genomför en löpande internet-PPS-mätningsövervakning varje vecka.
• Personer i kontrollgruppen (TAU) följer regelbundna besök på kliniken som planerat och undersöks igen vid besök 2.

Metoder 8.1 PPS-mätning En StressMeter® (UllCare A/S, Hellerup, Danmark) används, som är ett vetenskapligt validerat, icke-invasivt och CE-märkt instrument (se www.stressmeter.org), utvecklad för att mäta /aktiviteten hos det sympatiska autonoma nervsystemet genom att mäta trycksmärtkänsligheten för den mest smärtsamma punkten på bröstbenet mellan costa 3 till 5. Punkten identifieras med fingertryck. Efter 10 minuters vila i ryggläge lär sig deltagaren först sin smärttröskel då instruktören applicerar ett gradvis ökande tryck under 5 sek. med instrumentet, och deltagaren instrueras att säga stopp när tröskeln för smärta/obehag nås. Om instruktören observerar en skadlig abstinensreflex (d.v.s. en ofrivillig muskelsammandragning av musklerna runt ögonen, halsen eller övre extremiteten) innan deltagaren säger stopp, stoppas proceduren och PPS-värdet registreras. Instrumentet visar ett tal på en skala från 30 (motsvarande ett tryck på 5 kg/cm2) till 100 (motsvarande ett tryck på 0,5 kg/cm2), där en ökad känslighet åtföljs av ett ökande mått, vilket innebär att en hög PPS-måttet speglar en hög stressnivå (hög känslighet eller låg smärttröskel). ANSD definieras som ett förhöjt vilo-PPS-mått ≥ 60 godtyckliga enheter). En som svarar på en intervention, med syftet att minska en förhöjd vilo-PPS, och därmed ANSD, definieras som en minskning av vilande PPS ≥ 15 godtyckliga enheter; en icke-svarare definieras som en person som inte erhåller sådan reduktion.

Stressmätaren har följande specialfunktioner:

• Dolt mätvärde tills mätningen är klar.
• En beräkning av känsligheten för ett ömhetsvärde på en logaritmisk skala liknande den decibelskalan som används för att uppskatta gränsvärdena för ljudtryck i samband med ett hörseltest.
• Ett larm som aktiveras av ett tryck innan någon skada inträffar.
• En speciell trampdyna som förhindrar irritation av huden och som ser till att det är tryckkänsligheten i benhinnan som mäts och inte hudens.

UllCare-programmet (tilldelat ULLCARE):

De grundläggande delarna av interventionen som ges till den aktiva gruppen är följande:

1. En egenvårdsdel.
2. En professionell instruktion i PPS-mätningen, kognitiv reflektion i relation till åtgärden och nervstimulering.
3. Kontinuerlig registrering av deltagarnas PPS-mätningar genom en webbjournal.

PPS-mätning

Deltagarna instrueras att utföra PPS-mätningen två gånger dagligen, på liknande sätt och som ett komplement till hemmets blodsockermätning. Det förklaras att:

• PPS-måttet representerar ett enkelt mått på ANS-funktionen och nivån av stress, men också för en mängd viktiga diabetes- och kardiovaskulära hälsoriskfaktorer, inklusive HbA1c, blodtryck, hjärtfrekvens, hjärtarbete, serumlipider, låggradig inflammation , QOL, depression och ihållande stress.
• Alla dessa riskfaktorer kan förbättras samtidigt (om de är förhöjda) när PPS ständigt reduceras till en nivå under 60 godtyckliga enheter och med det slutliga målet att erhålla en morgon-PPS under 45 godtyckliga enheter.
• Den nuvarande PPS-vägledda egenvårdsbaserade icke-farmakologiska interventionen kommer att göra jobbet när den appliceras dagligen, på samma sätt som daglig tandborstning för att förebygga karies.

Kutan sensorisk nervstimulering:

Deltagarna instrueras att utföra den förebyggande nervstimuleringen två gånger om dagen, plus ad hoc när de akut vill minska sin stress. Nervstimulering görs genom att trycka med ett finger i en minut - man ska känna det, men det ska inte orsaka någon smärta. Detta görs vid följande akupunkturpunkter: På bröstbenet i nivå med det fjärde interkostala utrymmet och på baksidan, 3,8 cm lateralt om ryggradsprocessen i fjärde och femte bröstkotan. Nervstimulering görs framgångsrikt, när deltagaren kan observera att ömheten i punkten har minskat efter att ha applicerat tryck i 20 till max 60 sekunder. Om detta resultat inte har uppnåtts, instrueras patienten att upprepa behandlingen på en annan öm punkt.

8.3 Blod- och urinanalyser Rutinmässiga blodprover (HbA1c, kreatinin och lipider) och ett prickurinprov (för mätning av urinalbumin/kreatininförhållande) tas som en del av studien vid baslinjen och efter 6 månader. HbA1c tas som en del av rutinmässig upparbetning av deltagaren.

Om deltagaren ger undertecknat informerat samtycke, kommer ett reservblodprov för framtida forskningsändamål att erhållas vid baslinjen och vid 6 månaders besök och lagras i en biobank.

Frågeformulär

Följande frågeformulär kommer att inkluderas som resultatmått:

1. Diabetes empowerment mäts med frågeformuläret DES-SF (Andersen RM et al, 2003)
2. Major depression inventory (MDI) (Bech P, 2012)
3. WHO-5 livskvalitetspoäng (Bech P, 2012)
4. Clinical stress sign score (CSS) (Ballegaard S 2012, Bergmann N 2013; Axelsson A, 2014)
5. Skala för upplevd stress (PSS) (D'Alonzo KT 2019)
6. Epworth Sleepiness-poäng (Chasen ER et al. 2013) + specialdesignat frågeformulär med fokus på sömnstörningar
7. Enkät om tillfredsställelse vid diabetesbehandling (Baccoro F et al, 2016)
8. Enkät om implementeringsstudie enligt WHO:s riktlinjer (Peter DH, 2013)
9. Problemområden vid diabetes (PAID-20) (Polonsky WH et al. 1995)

Andra åtgärder

1. BMI: kommer att mätas som vikt i kilogram dividerat med höjd i meter i kvadrat.
2. Blodtryck (mm Hg) och puls (slag/minut): mäts automatiskt i ryggläge efter 10 minuters vila (Thuasne automatisk oscillometrisk blodtrycksmätare) med lämplig manschettstorlek.
3. Hjärtats arbete mäts som Pressure-Rate-Product (mm Hg/slag per minut: systoliskt blodtryck x hjärtfrekvens).

4. ANS-åtgärder (som utförs i följande ordning och initieras av 10 minuters vila i ryggläge:

   • PPS enligt beskrivningen ovan
   • Tiltbordstest: deltagaren lutas passivt till 70 grader upprätt läge. PPS, puls och blodtryck registreras vid: (i) slutet av de 10 minuterna av vila, (ii) direkt efter lutning (ungefär en minut, och (iii) efter att ha varit i upprätt passiv position i 7 minuter.
   • CAN-poäng mätt med Vagus®-instrument (icke-invasiv procedur). Detta är en validerad och CE-märkt produkt (Vagus ®, Medicus Engineering Aps, Århus, Danmark). På ett icke-invasivt sätt, och efter 10 minuters vila, inkluderar den vilopuls plus ett CAN-poäng: slag-till-slag variation under tre ANS-stimuleringstester utförda i följande ordning: 1) stå upp (lutning) (mått primärt sympatisk nervös aktivitet), 2) djupandning (mäter primärt parasympatisk nervaktivitet), och 3) Valsalva-manöver (mäter en kombination av sympatisk och parasympatisk nervaktivitet). ANSD definieras av åldersjusterade nomogram som tillhandahålls av tillverkaren. CAN-poäng 0: inga positiva CAN-poängtester, vilket indikerar ingen hjärt-autonom neuropati (CAN); CAN poäng 1: ett av de tre testerna är positivt, vilket indikerar borderline CAN; CAN-poäng 2: två eller fler av de tre testerna är positiva, vilket indikerar definitiv CAN.

Statistik Beräkning av provstorlek och effektanalys Beräkning av provstorlek är baserad på följande premisser med avseende på PPS: Den minimala viktiga skillnaden är 15 godtyckliga enheter, medelvärdet för PPS vid baslinjen beräknas vara 75 godtyckliga enheter, och med standardavvikelse 18. I en tidigare studie av hjärtpatienter uppnåddes detta resultat i 61 % av den aktiva gruppen och 27 % av kontrollgruppen (OR 4,1, p<0,001) (Ballegaard et al. 2015). I en liknande studie på patienter med diabetes typ 2 var motsvarande framgångsfrekvens 67 % respektive 28 % (OR 5,2, p<0,001). Baserat på dessa resultat uppskattade vi successraten i denna studie till 60% respektive 25%. Alfa: 5, Beta: 80 %. Utifrån detta kommer vi att inkludera 60 deltagare i varje grupp. Vi kommer att inkludera 120 deltagare totalt. (https://biostat.app.vumc.org/wiki/Main/PowerSampleSize, version 3, 2014).

Cohens effektstorlek (Cohen J 1994 är en fraktion som består av skillnaden i PPS från före intervention till efter behandling för den aktiva gruppen, minus samma skillnad för kontrollgruppen dividerat med spridningen (dvs standardavvikelsen) av förändringen i PPS , när man tar alla deltagare tillsammans. Exempel: PPS i den aktiva gruppen ändras från 75 till 55 (75-55) = 20 a.u., medan PPS för kontrollgruppen ändras från 75 till 70 (75-70) = 5 a.u. Denna förändring i PPS är 20-5 = 15; om spridningen på PPS för alla deltagare är 18 blir effektstorleken 15/18 = 0,8 Minimal kliniskt relevant effektstorlek: 0,3 (Bech 1912).

Analys av effektvariablerna Analyser av effektvariablerna kommer att utföras efter 6 månader. Sambanden mellan determinanter och utfallsmått kommer att uppskattas genom att använda kompletta regressionsmodeller som justerar för relevanta konfounders inklusive ålder, kön och diabetesvaraktighet. Logistiska regressionsanalyser kommer att användas för binära utfall. Linjära regressionsanalyser kommer att användas för kontinuerliga resultat. Utfallsvariabler kommer att log-transformeras med hjälp av den naturliga logaritmen för att möta modellens antaganden om fördelningen av modellresterna vid behov. Interaktioner mellan kön och alla determinanter kommer att undersökas i alla modeller för att undersöka möjliga skillnader i könsinteraktioner. En signifikansnivå på 5 % kommer att användas.

Analyser kommer att utföras med SAS version 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).

Övervakning kommer att utföras av en oberoende klinisk forskningsorganisation (CRO). Om det accepteras kommer GCP-enheten i RegionHovedstaden (placerad på Bispebjerg Hospital) att utföra denna övervakning.

Den tilldelade CRO:n ska utföra övervakning av studieplatsen för att säkerställa att skyddet av människor, studieprocedurerna och datainsamlingsprocesserna är av hög kvalitet och uppfyller kraven och regulatoriska riktlinjer.

Den utsedda kommer att besöka platsen för att installera utrustningen och utföra ett initieringsbesök. För att säkerställa att studien genomförs i enlighet med det godkända protokollet, i enlighet med GCP och tillämpliga regulatoriska krav, kommer övervakningsbesök att utföras av den utsedda CRO-monitorn i enlighet med övervakningsplanen.

När studien är klar ska studieövervakaren göra ett närbesök på studieplatsen.

Patientproverna är planerade att samlas in vid beställda blodprover och därför förväntas inga biverkningar. Alla oförutsedda biverkningar som noteras vid användning av analysatorn i laboratoriet eller på vårdplatsen ska omedelbart rapporteras till studiens sponsor, som kommer att informera Ull Care.

Både positiva, ofullständiga och negativa resultat kommer att sammanställas i en eller flera vetenskapliga artiklar och skickas till internationella peer-reviewed publikationer avseende publicering. Samarbetspartners kommer att vara medförfattare i enlighet med Vancouvers rekommendation för författarskap.