SongDanceT1 研究：压力、持续自我监测和糖尿病、神经刺激和认知赋权。 (SongDanceT1)

1 型糖尿病是一种慢性疾病，主要影响年轻人，并与大约 10 万人的抑郁症相关。 20-25%的人。

T1D 中的抑郁症还与治疗依从性差、高血糖、健康成本增加、并发症增加、认知能力下降以及全因死亡率和冠心病死亡率增加相关。

除了T1D的3种经典并发症（视网膜病变、肾病和神经病变）外，自主神经系统（ANSD）功能障碍也很常见，被认为是长期T1D的并发症。 后者通常被测试为心血管系统自主控制受损，并被指定为心脏自主神经病（CAN）。 患病率约为。 明确 ANSD 的 15%（当包括初期 ANSD 时更高），具体取决于糖尿病的持续时间。

自主神经系统功能障碍通常与慢性压力、抑郁和生活质量 (QOL) 下降有关。 对于缺血性心脏病（IHD）患者，它与发病率和死亡率增加有关。 在 T1D 中，ANSD 与发病率增加有关，尤其是心血管疾病、肾脏疾病和周围神经病变。

胸骨的压力疼痛敏感性（PPS）通常通过特殊的压力计（StressMeter）测量，最初被发现与急性和慢性压力有关。 然而，最近的研究发现慢性压力和 ANSD 之间存在密切关联，将两者联系在一起（查看 www.stressmeter.org）。 PPS 似乎主要测量交感神经自主功能，可能在大脑中，也可能在外侧下丘脑水平。 因此，静息 PPS 似乎表明自主神经功能。

PPS测量装置可供专业人士和普通人使用，并且已经开发出一种非药物干预措施ULLCARE®程序，能够恢复和维持正常的PPS。 在 PPS 正常化的同时，自主神经功能的测量似乎也正常化。 该计划的关键要素是：1）基于 PPS 测量的日常认知反思作为压力行为指南； 2) 皮肤感觉神经刺激，旨在减少升高的 PPS 或维持较低的 PPS，以及 3) 持续的基于互联网的专业监测，旨在主动干预 PPS 测量值偏差或缺失的情况。

由此建立了测量 PPS 并采取行动以降低升高的 PPS 从而降低慢性疾病中的 ANSD 的概念。 研究网页上介绍了 PPS 测量的科学背景、降低升高的 PPS 的影响以及与 ANSD 的关联：www.stressmeter.org

RCT研究的研究问题：

1. 使用每日 PPS 测量作为 ANSD 状态和压力波动的反馈标记，然后进行皮肤感觉神经刺激的简单个体化自我护理干预计划是否可以降低升高的 PPS？
2. 如果是这样，这种减少是否与：（i）自主神经功能障碍恢复（通过以下方式衡量）：（i）：基线时 CAN 评分测试升高的参与者组的 CAN 评分测试得到改善；（ii）PPS 增加对倾斜的反应 (ii) 抑郁评分、临床压力评分、神经性疼痛的降低以及生活质量和赋权的增加？
3. 对干预做出反应的 T1D 参与者是否通过减少 PPS ≥ 15 个任意单位（即 响应者；在比较反应者与无反应者时，就所包含的结果指标而言，来自活性组和对照组的药物是否具有显着的临床效果？
4. 1 型糖尿病患者在糖尿病发病前后是否曾经历过生活中的情况/状况，这可能表明存在巨大的压力/ANSD？
5. 如果将 PPS 测量与感知压力量表 (PSS) 进行比较，我们是否会看到相关的关联关系，并且在比较临床压力体征评分 (CSS) 和 PSS 时是否存在类似的关联？

子研究：

该研究包括两个独立的子研究。 3. 设计一项前瞻性、随机观察者盲法对照试验，其中采用 PPS 指导的基于自我护理的干预计划 (ULLCARE) + 照常治疗 (TAU)（即 6 个月的干预期）的效果 活性组）与接受 TAU 的对照组进行比较。

为了在 CAN 评分和糖化血红蛋白 (HbA1c) 方面获得活动组和对照组之间的均匀分布，在随机化过程中对参与者进行分层（参见第 3.1 点）。该研究在哥本哈根 Steno 糖尿病中心进行（ SDCC），但活动团体计划的部分或全部部分可以通过虚拟方式或在私人医疗诊所进行。

为了实现这一目标，该研究的单独注册将提交给丹麦药品管理局批准。 提交和批准的文件将单独转发给科学伦理委员会。

参与者被随机化为 1/1：主动/对照，并且由与参与者没有直接接触的人执行随机化。 该研究向参与的参与者和活跃小组的讲师开放。 该研究对所有其他人不知情，包括进行主要分析的统计学家。 进行临床检查的人员无法获得包含有关治疗或治疗程序信息的文件。 这是为了防止治疗组之间的比较出现偏差。

根据迷走神经测试反射测试获得的 CAN 评分，将参与者分为三组： 1) CAN 评分 = 0（无自主神经病变）； 2）CAN评分=1（边缘性自主神经病变）； 3) CAN 评分≥2（明确的自主神经病变），两组相似，以 HbA1c = 60 mmol/mol 作为判别值。

从糖尿病神经病变筛查研究（DANES 研究）中招募的 120 名参与者将被纳入试验，其中 60 名参与者为活性组，60 名参与者为对照组。 DANES 研究是 SDCC 正在进行的一项研究，并得到当地伦理委员会的批准。

纳入标准

• 诊断为 T1D
• 体重指数 < 40
• PPS ≥ 60 任意单位（正常范围：30 - 60）
• 年龄<75岁；年龄≥18岁
• 管理丹麦语以正确使用说明，
• 积极接受根据 ULLCARE 计划每天进行至少 20 分钟的自我护理。

排除标准

• 使用β受体阻滞药物和三环类抗抑郁药物
• 之前被诊断并治疗过除抑郁症之外的精神疾病。
• 一种慢性竞争性疾病，据统计会缩短寿命（例如伴有转移的晚期癌症）。
• 一种慢性竞争性疾病，不是心脏病，也不是糖尿病合并症，它明显损害参与者的生活质量/例如。 慢性阻塞性肺病、癌症、慢性疼痛综合症）。
• 无法进行自我护理计划的人（例如：只有一只手臂？

纳入流程的流程 与研究组的初次接触与 DANES 研究相关，参与者是从该研究中招募的。

第一次联系将是以下两种联系之一：(i) 当参与者作为 DANES 研究基线检查的一部分接受检查时，他或她将收到一封关于参加本研究的邀请函。 如果参与者愿意，下一步是与 Songdance T1D 研究人员会面； (ii) 对于已进行初次 DANES 检查且在该检查中 PPS 较高的参与者，将发送一封邀请函 - 类似于用于第一个提到的组的邀请函 对于第一次 Songdance 会议，建议参加者携带一名评估员。 在本次会议之前，以下文件将发送给参与者，并留出至少 24 小时的时间来阅读这些文件：1)“Deltagerinformation，2)“Samtykke erklæring”，3)“Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt”（版本 marts 2019） ），og 4）“før du beslutter dig”。 对于本次磋商，将强调信息会议是关于参与问题的事实。 受试者不接收有关其健康状况和疾病倾向信息的权利将受到审查和尊重。

其次，如果参与者想参加，则必须将“Samtykke erklæring”返还给研究人员，最好在信息咨询后一周内返还。 此后，参与者被安排进行基线检查。

结果衡量 6 个月后的变化

1. 主要效应变量：

   静息PPS

2. 次要效应变量：

   生理措施：

   总 CAN 评分（迷走神经） 三项单独的 CAN 评分测试（反射测试） 静息心率变异指数 (HRV) 静息脉搏、血压 PPS 和心血管对倾斜台测试的反应 问卷衍生的生活质量结果测量

3. 三级效应变量：

病假天数（针对工作人员） 高健康风险因素总数；低于 HbA1c 总胰岛素剂量 胰岛素敏感性通过每日胰岛素使用量 (IE) 除以体重来估计。 尿白蛋白/肌酐比 BMI 血清脂质 以肌酐测量的肾功能

实践课程

• 招募和初步筛选是在丹麦研究的参与者中进行的（详情请参阅第 4.4 节）。
• 每个参与者的参与期限为 6 个月（即对于活跃组，第一次会议为 6 个月）
• 该研究的纳入期预计为 6 个月。
• 所有参与者在开始时和 6 个月后都要接受检查

• 得到以下数据：

  • 基线人口统计数据
  • 生理数据：静息 PPS、迷走神经、脉搏率和血压
  • 生活质量问卷
• 在基线访视时，患者被随机分配至由独立人员进行主动随访或对照随访
• 活跃组的参与者接受 ULLCARE 教育计划®，接受家庭 PPS 测量方面的教育，并由专业教练跟踪，每周进行持续的互联网 PPS 测量监测。
• 对照组 (TAU) 中的人员按计划定期前往诊所就诊，并在第 2 次就诊时再次接受检查。

方法 8.1 PPS 测量 使用 StressMeter®（UllCare A/S，海勒鲁普，丹麦），这是一种经过科学验证、非侵入性和 CE 标志的仪器（参见 www.stressmeter.org）， 开发用于通过测量胸骨上第 3 至 5 肋之间最痛点的压力疼痛敏感性来测量交感自主神经系统的活性。该点通过手指压力来识别。 仰卧休息 10 分钟后，随着教练在 5 秒内逐渐增加压力，参与者首先了解他/她的疼痛阈值。 使用仪器，并指示参与者在达到疼痛/不适阈值时说停止。 如果在参与者说停止之前，教练观察到有害的退缩反射（即眼睛周围、颈部或上肢肌肉的不自主肌肉收缩），则停止该程序，并记录 PPS 值。 仪器显示的数字范围为 30（对应于 5 kg/cm2 的压力）至 100（对应于 0.5 kg/cm2 的压力），其中灵敏度的增加伴随着测量的增加，这意味着PPS 测量反映了高水平的压力（高敏感性或低疼痛阈值）。 ANSD 定义为静息 PPS 测量升高≥ 60 任意单位）。 干预措施的响应者，其目的是降低升高的静息 PPS，从而降低 ANSD，被定义为静息 PPS 降低≥ 15 个任意单位；无反应者被定义为未获得此类减少的人。

压力计具有以下特点：

• 隐藏测量值直至测量完成。
• 在对数标度上计算压痛评分的敏感性，该对数标度类似于用于估计与听力测试相关的声压极限值的分贝标度。
• 在发生任何伤害之前由压力激活的警报。
• 一种特殊的脚垫，可防止刺激皮肤，并确保测量的是骨膜的压力敏感性，而不是皮肤的压力敏感性。

UllCare 计划（指定为 ULLCARE）：

向活跃群体提供的干预的基本要素如下：

1. 自我护理部分。
2. PPS 测量、与测量相关的认知反射和神经刺激方面的专业指导。
3. 通过网络日志连续记录参与者的 PPS 测量结果。

PPS测量

参与者被要求每天进行两次 PPS 测量，类似地作为家庭血糖测量的补充。 据解释：

• PPS 测量不仅可以测量 ANS 功能和压力水平，还可以测量各种重要的糖尿病和心血管健康风险因素，包括 HbA1c、血压、心率、心脏工作、血脂、低度炎症、生活质量、抑郁和持续压力。
• 当 PPS 持续降低至低于 60 任意单位的水平并且最终目标是使早晨 PPS 低于 45 任意单位时，所有这些风险因素可能会同时改善（如果升高）。
• 目前的 PPS 引导的基于自我护理的非药物干预措施在每天应用时就能发挥作用，类似于每天刷牙预防龋齿。

皮肤感觉神经刺激：

参与者被要求每天进行两次预防性神经刺激，并在他们迫切想要减轻压力时进行临时刺激。 神经刺激是通过用手指施加压力一分钟来完成的 - 人们应该感觉到它，但它不应该引起任何疼痛。 针刺以下穴位：胸骨第四肋间隙处，背部第四、第五胸椎脊突旁开3.8厘米处。 当参与者在施加压力 20 至最多 60 秒后观察到该点的压痛有所减轻时，神经刺激就成功完成。 如果未达到此结果，则指示患者在另一个压痛点上重复治疗。

8.3 血液和尿液分析 在基线和 6 个月后，采集常规血液样本（HbA1c、肌酐和脂质）和点尿样本（用于测量尿白蛋白/肌酐比率）作为研究的一部分。 HbA1c 被作为参与者日常检查的一部分。

如果参与者签署知情同意书，则将在基线和 6 个月访视时获得备用血样以供未来研究之用，并储存在生物库中。

问卷调查

以下调查问卷将作为结果衡量标准：

1. 糖尿病赋权通过问卷 DES-SF 来衡量（Andersen RM 等，2003）
2. 重度抑郁症清单 (MDI)（Bech P，2012）
3. WHO-5 生活质量评分（Bech P，2012）
4. 临床压力体征评分 (CSS)（Ballegaard S 2012，Bergmann N 2013；Axelsson A，2014）
5. 感知压力量表 (PSS) (D'Alonzo KT 2019)
6. Epworth 嗜睡评分（Chasen ER 等人，2013）+ 特别设计的调查问卷，重点关注睡眠障碍
7. 糖尿病治疗满意度调查问卷（Baccoro F 等，2016）
8. 根据世界卫生组织指南实施研究调查问卷（Peter DH，2013）
9. 糖尿病问题领域 (PAID-20)（Polonsky WH 等人，1995）

其他措施

1. BMI：以千克为单位的体重除以米为单位的身高的平方来衡量。
2. 血压（毫米汞柱）和脉搏（心跳/分钟）：休息 10 分钟后仰卧位自动测量（Thuasne 自动示波血压监测仪），使用合适的袖带尺寸。
3. 心脏做功的测量方式为压力-速率-乘积（毫米汞柱/每分钟心跳次数：收缩压 x 心率）。

4. ANS 措施（按以下顺序进行，并以仰卧位休息 10 分钟开始：

   • 如上所述的 PPS
   • 倾斜台测试：参与者被动倾斜至70度直立位置。 在以下时间记录 PPS、脉搏率和血压：(i) 10 分钟休息结束时，(ii) 倾斜后（约一分钟），以及 (iii) 处于直立被动位置 7 分钟后。
   • CAN 评分由 Vagus® 仪器测量（非侵入性操作）。 这是经过验证并带有 CE 标签的产品（Vagus ®, Medicus Engineering Aps, Århus, 丹麦）。 通过非侵入性方式，休息 10 分钟后，它包括静息心率和 CAN 评分：按以下顺序进行的 3 次 ANS 刺激测试期间的心跳变化： 1) 站立（倾斜）（测量主要测量交感神经活动），2）深呼吸（主要测量副交感神经活动），3）瓦尔萨尔瓦动作（测量交感神经和副交感神经活动的组合）。 ANSD 由制造商提供的年龄调整列线图定义。 CAN评​​分0：CAN评分测试没有阳性，表明没有心脏自主神经病变（CAN）； CAN评​​分1：三项测试之一为阳性，表明CAN处于临界状态； CAN 评分 2：三项测试中有两项或多项呈阳性，表明明确的 CAN。

样本量的统计计算和功效分析 样本量的计算基于以下关于 PPS 的前提：最小重要差异为 15 个任意单位，基线的平均 PPS 估计为 75 个任意单位，标准差为 18。 在之前针对心脏病患者的研究中，61% 的活性组和 27% 的对照组获得了这一结果（OR 4,1，p<0,001）（Ballegaard 等人，2015 年）。 在 2 型糖尿病患者的类似研究中，相应的成功率分别为 67% 和 28%（OR 5,2，p<0,001）。 基于这些结果，我们估计本研究的成功率分别为 60% 和 25%。 阿尔法：5，贝塔：80%。 在此基础上，我们将每组包括 60 名参与者。 我们总共将有 120 名参与者。 （https://biostat.app.vumc.org/wiki/Main/PowerSampleSize， 版本 3，2014）。

Cohens 效应大小（Cohen J 1994 是一个分数，由活性组干预前到治疗后的 PPS 差异减去对照组的相同差异除以 PPS 变化的分布（即标准差）组成，当所有参与者聚集在一起时。 示例：活动组中的 PPS 从 75 更改为 55 (75-55) = 20 a.u.，而对照组的 PPS 从 75 更改为 70 (75-70) = 5 a.u.。 PPS 的变化为 20-5 = 15；如果所有参与者的 PPS 分布为 18，则效应大小将为 15/18 = 0.8 最小临床相关效应大小：0.3 (Bech 1912)。

效应变量分析 效应变量分析将在 6 个月后进行。 将通过使用调整相关混杂因素（包括年龄、性别和糖尿病病程）的完整病例回归模型来估计决定因素和结果测量之间的关联。 逻辑回归分析将用于二元结果。 线性回归分析将用于连续结果。 如有必要，将使用自然对数对结果变量进行对数转换，以满足模型残差分布的模型假设。 将在所有模型中研究性别与所有决定因素之间的相互作用，以调查可能的性别相互作用差异。 将使用 5% 的显着性水平。

将使用 SAS 9.3 版（SAS Institute，Cary，NC）进行分析。

监测将由独立的临床研究组织（CRO）进行。 如果接受，RegionHovedstaden 的 GCP 单位（位于 Bispebjerg 医院）将执行此监测。

指定的CRO应进行研究现场监测，以确保受试者保护、研究程序和数据收集过程具有高质量并符合要求和监管指南。

指定人员将前往现场安装设备并进行现场启动访问。 为确保研究按照批准的方案进行，符合 GCP 和适用的监管要求，将由指定的 CRO 监测员根据监测计划进行监测访问。

研究完成后，研究监察员应对研究地点进行一次近距离考察。

计划在有序抽血期间收集患者样本，因此预计不会发生不良事件。 在实验室或护理点使用分析仪时发现的任何意外的设备不良影响应立即报告给研究申办者，研究申办者将通知 Ull Care。

积极的、不确定的和消极的结果都将被汇编成一篇或多篇科学文章，并发送到国际同行评审出版物上发表。 合作者将根据温哥华作者署名建议成为共同作者。