SongDanceT1-undersøgelsen: Stress, løbende selvovervågning og diabetes, nervestimulering og kognitiv styrkelse. (SongDanceT1)

Type 1-diabetes er en kronisk sygdom, der hovedsageligt rammer unge mennesker og er forbundet med depression blandt ca. 20-25 % af befolkningen.

Depression i T1D er yderligere forbundet med en dårlig behandlingsadhærens, hyperglykæmi, øgede sundhedsomkostninger, øgede komplikationer, kognitiv tilbagegang og også øget dødelighed af alle årsager og koronar hjertesygdom.

Udover de 3 klassiske komplikationer til T1D, retinopati, nefropati og neuropati, ses dysfunktion af det autonome nervesystem (ANSD) ofte og betragtes som en komplikation til langvarig T1D. Sidstnævnte testes typisk som svækkelse af den autonome kontrol af det kardiovaskulære system og betegnes kardial autonom neuropati (CAN). Prævalensen er ca. 15 % af decideret ANSD (højere, når man inkluderer begyndende ANSD) og afhængig af diabetessygdommens varighed.

Dysfunktion i det autonome nervesystem er generelt forbundet med kronisk stress, depression og nedsat livskvalitet (QOL). Hos mennesker med iskæmisk hjertesygdom (IHD) er det forbundet med øget sygelighed og dødelighed. I T1D er ANSD forbundet med øget morbiditet, især hjertekarsygdomme, nyresygdomme og perifer neuropati.

Tryksmertefølsomhed i brystbenet (PPS), normalt målt med et særligt algometer (StressMeter), blev oprindeligt fundet at være forbundet med akut og kronisk stress. Nylige undersøgelser har imidlertid fundet en tæt sammenhæng mellem kronisk stress og ANSD, der forbinder disse to sammen (for gennemgang se www.stressmeter.org). PPS synes primært at måle sympatisk autonom funktion, sandsynligvis i hjernen og potentielt på niveau med den laterale hypothalamus. Som sådan synes hvilende PPS at være tegn på autonom funktion.

PPS-måleapparatet kan bruges af både fagfolk og mennesker, og der er udviklet en ikke-farmakologisk intervention, ULLCARE®-programmet, med evnen til at genoprette og opretholde normal PPS. Samtidig med en normalisering i PPS ser målinger af autonom funktion også ud til at normaliseres. Nøgleelementerne i dette program er: 1) daglig kognitiv refleksion baseret på PPS-målet som adfærdsvejledning for stress; 2) kutan sensorisk nervestimulation med det formål at reducere en forhøjet PPS eller opretholde en lav PPS, og 3) løbende internetbaseret professionel overvågning med det formål at proaktivt gribe ind i tilfælde af afvigende eller manglende PPS-målinger.

Konceptet med at måle PPS og handle ved at sigte mod at reducere et forhøjet PPS og dermed reducere ANSD ved kronisk sygdom er således etableret. Den videnskabelige baggrund for PPS-målingen, effekterne af at reducere en forhøjet PPS samt tilknytningen til ANSD er præsenteret på en forskningswebside: www.stressmeter.org

Forskningsspørgsmål fra RCT-studiet:

1. Reducerer et simpelt individualiseret egenomsorgsbaseret interventionsprogram, der bruger daglige PPS-mål som en feedbackmarkør for tilstanden af ​​ANSD og udsving i stress og efterfulgt af kutan sensorisk nervestimulation den forhøjede PPS?
2. Hvis ja, er denne reduktion forbundet med: (i) genoprettelse af autonom dysfunktion (målt ved: (i): forbedret CAN-scoretest for gruppen af ​​deltagere, som har en forhøjet CAN-scoretest ved baseline; (ii) stigning i PPS respons på vipning (ii) reduktion af depressionsscore, klinisk stressscore, neuropatisk smerte og stigning i QOL og empowerment?
3. Gør T1D-deltagere, der reagerer på interventionen med en reduktion af reduktionen af ​​PPS ≥ 15 vilkårlige enheder (dvs. respondere; fra både den aktive og kontrolgruppen) har en signifikant klinisk effekt i forhold til de inkluderede resultatmål, når man sammenligner respondere med non-responders?
4. Har personer med type 1-diabetes været udsat for situationer/tilstande i deres liv lige omkring tidspunktet for deres diabetes debut, hvilket kan tyde på massiv stress/ANSD?
5. Hvis PPS-målet sammenlignes med Perceived stress scale (PSS), ser vi så en relevant associationssammenhæng og tilsvarende ved sammenligning af Clinical stress sign score (CSS) og PSS?

Underundersøgelser:

Undersøgelsen omfatter to separate delstudier. 3. Design Et prospektivt, randomiseret observatør-blindet kontrolleret forsøg, hvor effekten af ​​en 6-måneders interventionsperiode med et PPS guidet selfcare baseret interventionsprogram (ULLCARE) + behandling som sædvanlig (TAU) (dvs. aktiv gruppe) sammenlignes med en kontrolgruppe, som modtager TAU.

For at opnå en jævn fordeling mellem den aktive gruppe og kontrolgruppen med hensyn til CAN-score og glykeret hæmoglobin (HbA1c), stratificeres deltagerne under randomiseringsproceduren (se punkt 3.1) Undersøgelsen foregår på Steno Diabetes Center København ( SDCC), men med mulighed for, at nogle eller alle dele af det aktive gruppeprogram kan foregå enten virtuelt eller i en privat lægeklinik.

Med henblik herpå vil en særskilt registrering af undersøgelsen blive indsendt til Lægemiddelstyrelsen til godkendelse. Dokumenterne til indsendelse samt til godkendelse fremsendes særskilt til den videnskabsetiske komité.

Deltagerne er randomiseret 1/1: aktiv/kontrol, og en person, som ikke har direkte kontakt til deltagerne, udfører randomiseringen. Undersøgelsen er åben for de deltagende deltagere og den aktive gruppes instruktører. Undersøgelsen er blind for alle andre, også de statistikere, der laver hovedanalyserne. Det personale, der udfører de kliniske undersøgelser, har ikke adgang til de dokumenter, der indeholder oplysninger om behandlingen eller behandlingsforløbene. Dette for at forhindre bias i sammenligningen mellem behandlingsgrupperne.

Deltagerne er stratificeret i tre grupper afhængig af CAN-score opnået fra reflekstestene opnået ved Vagus-testen: 1) CAN-score = 0 (ingen autonom neuropati); 2) CAN score = 1 (borderline autonom neuropati); 3) CAN score ≥2 (definitiv autonom neuropati), og tilsvarende i to grupper med hensyn til HbA1c = 60 mmol/mol som diskriminationsværdi.

120 deltagere rekrutteret fra The Diabetic Neuropathy Screening Study (The DANES-studiet) vil blive inkluderet i forsøget, 60 i den aktive gruppe og 60 i kontrolgruppen. DANES undersøgelsen er en igangværende undersøgelse udført på SDCC, som er godkendt af den lokale etiske komité.

Inklusionskriterier

• Diagnosticeret T1D
• BMI <40
• PPS ≥ 60 vilkårlige enheder (normalt område: 30 - 60)
• Alder < 75 år; alder ≥ 18 år
• Administrer det danske sprog for korrekt brug af instruktioner,
• Accepterer aktivt at udføre minimum 20 minutters egenomsorg dagligt i henhold til ULLCARE-programmet.

Eksklusionskriterier

• Brug af betablokademedicin og tricyklisk antidepressiv medicin
• Tidligere diagnosticeret og behandlet for en psykiatrisk lidelse, bortset fra depression.
• En kronisk konkurrerende lidelse, der statistisk set er livsforkortende (såsom fremskreden cancer med metastaser).
• En kronisk konkurrerende lidelse, der ikke er hjertesygdom og ikke en diabeteskomorbiditet, som klart forringer deltagerens QOL /f.eks. KOL, kræft, kronisk smertesyndrom).
• Folk, der ikke kan gennemføre selvplejeprogrammet (eksempel: kun at have en arm?

Flow af inklusionsprocessen Den indledende kontakt til studiegruppen er relateret til DANES undersøgelsen, hvor deltagerne rekrutteres fra.

Den første kontakt vil være den af ​​følgende to: (i) når deltageren eksamineres som en del af DANES Study baseline eksamen, modtager han eller hun et invitationsbrev med hensyn til at deltage i nærværende undersøgelse. Hvis deltageren ønsker det, er næste skridt et møde med en Songdance T1D-forsker; (ii) til den deltager, for hvem den indledende DANES-eksamen er blevet gennemført, og som ved den eksamen havde et forhøjet PPS, udsendes et invitationsbrev - svarende til det, der bruges til førstnævnte gruppe Til det første Songdance-møde, Det anbefales, at deltageren medbringer en bedømmer. Forud for dette møde sendes følgende dokumenter til deltageren, der giver minimum 24 timer til gennemlæsning af dokumenterne: 1) "Deltagerinformation, 2) "Samtykke erklæring", 3) "Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" (version marts 2019) ), og 4) "før du beslutter dig". Til denne konsultation vil der blive lagt vægt på, at informationsmødet handler om en forespørgsel om deltagelse. Forsøgspersonens ret til ikke at modtage information om hans/hendes helbredstilstand og disposition for sygdom vil blive gennemgået og respekteret.

For det andet, hvis deltageren ønsker at deltage, skal "Samtykkeerklæringen" returneres til undersøgelsens personale, helst inden for en uge efter informationskonsultationen. Derefter er deltageren planlagt til baseline undersøgelse.

Resultatmål Ændring efter 6 måneder

1. Primær effektvariabel:

   Hvilende PPS

2. Sekundære effektvariable:

   Fysiologiske foranstaltninger:

   Total CAN-score (Vagus) De tre individuelle CAN-score-tests (reflekstest) Hvilepulsvariabilitetsindeks (HRV) Hvilepuls, blodtryk PPS og kardiovaskulær respons på en vippebordstest Spørgeskemaudledte udfaldsmål for livskvalitet

3. Tertiære effektvariabler:

Antal sygefraværsdage (for personer på arbejde) Samlet antal forhøjede sundhedsrisikofaktorer; se nedenfor HbA1c Total insulindosis Insulinfølsomhed estimeret ved daglig insulinforbrug (IE) divideret med kropsvægt. Urin Albumin/kreatinin-forhold BMI Serumlipider Nyrefunktion målt som kreatinin

Praktisk kursus

• Rekrutteringen og dermed den indledende screening er blandt deltagerne i Danskerundersøgelsen (se afsnit 4.4 for detaljer).
• Deltagelsen er 6 måneder for hver deltager (dvs. for den aktive gruppe er dette 6 måneder er første session)
• Inklusionsperioden for undersøgelsen forventes at være 6 måneder.
• Alle deltagere gennemgår undersøgelse ved start og efter 6 måneder

• Følgende data opnås:

  • Demografiske data ved baseline
  • Fysiologiske data: hvilende PPS, Vagus, puls og blodtryk
  • Spørgeskemaer om livskvalitet
• Ved baseline-besøget randomiseres patienterne til aktiv eller kontrolopfølgning af en uafhængig person
• Deltagerne i den aktive gruppe modtager uddannelsesprogrammet ULLCARE®, er uddannet i PPS-måling til hjemmebrug og følges af en professionel coach, som på ugentlig basis foretager løbende internet-PPS-målingsovervågning.
• Personer i kontrolgruppen (TAU) følger faste besøg i klinikken som planlagt og visiteres igen ved besøg 2.

Metoder 8.1 PPS-måling Der anvendes et StressMeter® (UllCare A/S, Hellerup, Danmark), som er et videnskabeligt valideret, ikke-invasivt og CE-mærket instrument (se www.stressmeter.org), udviklet til at måle /aktiviteten af ​​det sympatiske autonome nervesystem ved at måle tryksmertefølsomheden i det mest smertefulde punkt på brystbenet mellem costa 3 til 5. Punktet identificeres ved fingertryk. Efter 10 minutters hvile i liggende stilling lærer deltageren først sin smertetærskel, da instruktøren påfører et gradvist stigende tryk over 5 sek. med instrumentet, og deltageren instrueres i at sige stop, når tærsklen for smerte/ubehag er nået. Hvis instruktøren observerer en skadelig abstinensrefleks (dvs. en ufrivillig muskelsammentrækning af musklerne omkring øjnene, nakken eller overekstremiteterne), før deltageren siger stop, stoppes proceduren, og PPS-værdien registreres. Instrumentet viser et tal på en skala fra 30 (svarende til et tryk på 5 kg/cm2) til 100 (svarende til et tryk på 0,5 kg/cm2), hvor en øget følsomhed er ledsaget af et stigende mål, hvilket betyder, at en høj PPS mål afspejler et højt niveau af stress (høj følsomhed eller lav smertetærskel). ANSD er defineret som et forhøjet hvilende PPS-mål ≥ 60 vilkårlige enheder). En responder på en intervention, med det formål at reducere en forhøjet hvilende PPS, og dermed ANSD, er defineret som en reduktion af hvilende PPS ≥ 15 vilkårlige enheder; en non-responder er defineret som en person, der ikke opnår en sådan reduktion.

StressMeter har følgende specielle funktioner:

• Skjult måleværdi indtil målingen er afsluttet.
• En beregning af følsomheden over for en ømhedsscore på en logaritmisk skala svarende til den decibelskala, der bruges til at estimere grænseværdierne for lydtryk i forbindelse med en høretest.
• En alarm, der aktiveres af et tryk, før der opstår en skade.
• En speciel trædepude, der forhindrer irritation af huden, og som sikrer, at det er trykfølsomheden i bughinden, der måles og ikke hudens.

UllCare-programmet (tildelt ULLCARE):

De grundlæggende elementer i interventionen til den aktive gruppe er som følger:

1. En egenomsorgsdel.
2. En professionel instruktion i PPS-målingen, kognitiv refleksion i forhold til målingen og nervestimulation.
3. Løbende registrering af deltagernes PPS-målinger gennem en web-journal.

PPS måling

Deltagerne instrueres i at udføre PPS-målingen to gange dagligt, tilsvarende og som et supplement til hjemmemålingen af ​​blodsukker. Det forklares, at:

• PPS-målet repræsenterer et simpelt mål for ANS-funktionen og niveauet af stress, men også for en række vigtige diabetes- og kardiovaskulære sundhedsrisikofaktorer, herunder HbA1c, blodtryk, puls, hjertearbejde, serumlipider, lavgradig inflammation , QOL, depression og vedvarende stress.
• Alle disse risikofaktorer kan forbedres samtidig (hvis forhøjet), når PPS vedvarende reduceres til et niveau under 60 vilkårlige enheder og med det ultimative mål at opnå en morgen PPS under 45 vilkårlige enheder.
• Den nuværende PPS-guidede egenomsorgsbaserede ikke-farmakologiske intervention vil gøre arbejdet, når det anvendes på daglig basis, på samme måde som daglig tandbørstning til cariesforebyggelse.

Kutan sensorisk nervestimulation:

Deltagerne instrueres i at udføre den forebyggende nervestimulation to gange om dagen, plus ad hoc, når de akut ønsker at reducere deres stress. Nervestimulation sker ved at trykke med en finger i et minut – man skal mærke det, men det må ikke give smerter. Dette gøres ved følgende akupunkturpunkter: På brystbenet i niveau med det fjerde interkostale rum, og på bagsiden, 3,8 cm lateralt i forhold til den spinale proces af den fjerde og femte thoraxhvirvel. Nervestimulation udføres med succes, når deltageren kan observere, at ømheden af ​​punktet er reduceret efter at have påført tryk i 20 til max 60 sekunder. Hvis dette resultat ikke er opnået, instrueres patienten i at gentage behandlingen på et andet ømt punkt.

8.3 Blod- og urinanalyser Rutineblodprøver (HbA1c, kreatinin og lipider) og en plet-urinprøve (til måling af urinalbumin/kreatinin-forhold) tages som en del af undersøgelsen ved baseline og efter 6 måneder. HbA1c tages som en del af rutinemæssig oparbejdning af deltageren.

Hvis deltageren giver underskrevet informeret samtykke, vil en ekstra blodprøve til fremtidige forskningsformål blive udtaget ved baseline og ved 6 måneders besøg og opbevaret i en biobank.

Spørgeskemaer

Følgende spørgeskemaer vil blive inkluderet som resultatmål:

1. Diabetes empowerment måles ved spørgeskemaet DES-SF (Andersen RM et al, 2003)
2. Major Depression Inventory (MDI) (Bech P, 2012)
3. WHO-5 livskvalitetsscore (Bech P, 2012)
4. Clinical stress sign score (CSS) (Ballegaard S 2012, Bergmann N 2013; Axelsson A, 2014)
5. Opfattet stressskala (PSS) (D'Alonzo KT 2019)
6. Epworth Sleepiness score (Chasen ER et al. 2013) + specialdesignet spørgeskema med fokus på søvnforstyrrelser
7. Spørgeskema til tilfredshed med diabetesbehandling (Baccoro F et al, 2016)
8. Spørgeskema til implementeringsundersøgelse i henhold til WHOs retningslinjer (Peter DH, 2013)
9. Problemområder ved diabetes (PAID-20) (Polonsky WH et al. 1995)

Andre foranstaltninger

1. BMI: vil blive målt som vægt i kilogram divideret med højden i meter i kvadrat.
2. Blodtryk (mm Hg) og puls (slag/minut): målt automatisk i liggende stilling efter 10 minutters hvile (Thuasne automatisk oscillometrisk blodtryksmåler) med en passende manchetstørrelse.
3. Hjertets arbejde måles som Pressure-Rate-Product (mm Hg/slag pr. minut: systolisk blodtryk x puls).

4. ANS-foranstaltninger (udført i følgende rækkefølge og påbegyndt med 10 minutters hvile i liggende stilling:

   • PPS som beskrevet ovenfor
   • Vippebordstest: deltageren vippes passivt til 70 grader oprejst position. PPS, puls og blodtryk registreres ved: (i) slutningen af ​​de 10 minutters hvile, (ii) lige efter vipning (ca. et minut, og (iii) efter at have været i oprejst passiv stilling i 7 minutter.
   • CAN-score målt med Vagus®-instrument (ikke-invasiv procedure). Dette er et valideret og CE-mærket produkt (Vagus ®, Medicus Engineering Aps, Århus, Danmark). Ved ikke-invasive midler og efter 10 minutters hvile inkluderer den hvilepuls plus en CAN-score: slag-til-slag variation under tre ANS-stimuleringstest udført i følgende rækkefølge: 1) stand-up (tilting) (mål primært sympatisk nervøs aktivitet), 2) dyb vejrtrækning (måler primært parasympatisk nervøs aktivitet) og 3) Valsalva-manøvre (måler en kombination af sympatisk og parasympatisk nervøs aktivitet). ANSD er defineret af aldersjusterede nomogrammer leveret af producenten. CAN-score 0: ingen positive CAN-score-test, hvilket indikerer ingen kardial autonom neuropati (CAN); CAN score 1: en af ​​de tre tests er positiv, hvilket indikerer borderline CAN; CAN score 2: to eller flere af de tre tests er positive, hvilket indikerer definitiv CAN.

Statistik Beregning af prøvestørrelse og effektanalyse Beregning af prøvestørrelse er baseret på de følgende præmisser med hensyn til PPS: Den minimale vigtige forskel er 15 vilkårlige enheder, middel PPS ved baseline er estimeret til at være 75 vilkårlige enheder, og med standardafvigelse 18. I en tidligere undersøgelse af hjertepatienter blev dette resultat opnået i 61 % af den aktive gruppe og 27 % af kontrolgruppen (OR 4,1, p<0,001) (Ballegaard et al. 2015). I et lignende studie med diabetes type 2-patienter var den tilsvarende succesrate henholdsvis 67 % og 28 % (OR 5,2, p<0,001). Baseret på disse resultater estimerede vi succesraten i denne undersøgelse til henholdsvis 60 % og 25 %. Alfa: 5, Beta: 80 %. På baggrund af dette vil vi inkludere 60 deltagere i hver gruppe. Vi vil inkludere 120 deltagere i alt. (https://biostat.app.vumc.org/wiki/Main/PowerSampleSize, version 3, 2014).

Cohens effektstørrelse (Cohen J 1994 er en fraktion, der består af forskellen i PPS fra før intervention til efter behandling for den aktive gruppe, minus den samme forskel for kontrolgruppen divideret med spredningen (dvs. standardafvigelsen) af ændringen i PPS , når man tager alle deltagere sammen. Eksempel: PPS i den aktive gruppe ændres fra 75 til 55 (75-55) = 20 a.u., mens PPS for kontrolgruppen ændres fra 75 til 70 (75-70) = 5 a.u. Denne ændring i PPS er 20-5 = 15; hvis spredningen på PPS for alle deltagere er 18, vil effektstørrelsen være 15/18 = 0,8 Minimal klinisk relevant effektstørrelse: 0,3 (Bech 1912).

Analyse af effektvariablerne Analyser af effektvariablerne vil blive udført efter 6 måneder. Forbindelserne mellem determinanter og resultatmål vil blive estimeret ved at bruge komplette tilfælde regressionsmodeller, der justerer for relevante konfoundere, herunder alder, køn og diabetesvarighed. Logistiske regressionsanalyser vil blive brugt til binære resultater. Lineære regressionsanalyser vil blive brugt til kontinuerlige resultater. Udfaldsvariabler vil blive log-transformeret ved hjælp af den naturlige logaritme for at imødekomme modellens antagelser om fordelingen af ​​modelresidualerne, hvis det er nødvendigt. Interaktioner mellem køn og alle determinanter vil blive undersøgt i alle modeller for at undersøge mulige kønsinteraktionsforskelle. Der vil blive anvendt et signifikansniveau på 5 %.

Analyser vil blive udført ved hjælp af SAS version 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).

Overvågning vil blive udført af en uafhængig klinisk forskningsorganisation (CRO). Hvis det accepteres, vil GCP-enheden i RegionHovedstaden (placeret på Bispebjerg Hospital) udføre denne overvågning.

Den tildelte CRO skal udføre overvågning af undersøgelsesstedet for at sikre, at beskyttelsen af ​​mennesker, undersøgelsesprocedurer og dataindsamlingsprocesser er af høj kvalitet og opfylder kravene og lovmæssige retningslinjer.

Den udpegede vil besøge stedet for at installere udstyret og udføre et initieringsbesøg. For at sikre, at undersøgelsen udføres i overensstemmelse med den godkendte protokol, i overensstemmelse med GCP og gældende lovkrav, vil overvågningsbesøg blive udført af den udpegede CRO-monitor i overensstemmelse med overvågningsplanen.

Når undersøgelsen er afsluttet, skal undersøgelsesmonitoren aflægge et lukkebesøg på undersøgelsesstedet.

Patientprøverne er planlagt til at blive indsamlet under bestilte blodudtagninger, og der forventes derfor ingen bivirkninger. Eventuelle uventede uønskede virkninger af enheden, der konstateres ved brug af analysatoren i laboratoriet eller behandlingsstedet, skal straks rapporteres til sponsoren af ​​undersøgelsen, som vil informere Ull Care.

Både positive, inkonklusive og negative resultater vil blive samlet i en eller flere videnskabelige artikler og sendt til internationale peer-reviewede publikationer vedrørende publicering. Samarbejdspartnere vil være medforfattere i overensstemmelse med Vancouver-anbefalingen om forfatterskab.