반면역 성인의 생체내 전파 모델
말라리아 발병 국가에서 전파 차단 말라리아 개입 평가를 위한 혈액 단계 통제 인간 말라리아 감염의 적응
통제된 인간 말라리아 감염(CHMI)은 말라리아 백신 개발에 혁명을 일으켰습니다. 이는 통제된 환경 하에서 건강한 지원자에게 알려진 수의 포자소체 또는 감염된 적혈구를 투여하는 것을 포함합니다. 매우 민감한 분자 말라리아 진단 방법을 사용하면 증상이 나타나기 전에 치료 결정을 알리고 기생충 성장 역학을 특성화할 수 있습니다. 포자소체 CHMI는 후보 말라리아 백신의 효능을 평가하고 말라리아에 대한 자연 면역을 연구하기 위한 플랫폼을 제공하여 아프리카 6개국에서 안전하게 사용되었습니다. 혈액 단계 CHMI는 건강한 지원자에게 알려진 수의 Artemether Lumefantrine 민감성 감염된 적혈구를 투여하는 것과 관련되며 기생충 성장을 모델링하고 혈액 단계 말라리아 백신의 효능을 연구하기 위한 보다 민감한 모델입니다. 호주와 유럽에서는 안전하게 사용되었지만 아프리카에서는 사용되지 않았습니다. 최적이 아닌 항말라리아제와 최적의 항말라리아제의 조합을 투여하여 이 모델을 적용하면 게임토사이트혈증이 증가하고 표준 막 공급 분석에 따라 모기의 감염률이 증가합니다. 이러한 적응을 통해 모델은 인간에서 모기로의 기생충 전염을 연구하고 말라리아 개입을 차단하는 전염을 평가하는 데 사용될 수 있습니다.
말라리아 발병 국가에 거주하는 자원봉사자의 전파 차단 중재(TBI)에 대한 초기 단계 임상 평가를 위한 생체 내 모델을 확립하는 것이 시급합니다. 이를 통해 더 크고 복잡하며 비용이 많이 드는 현장 효능 연구가 수행되기 전에 전염 차단 후보 말라리아 백신과 게임토치성 항말라리아제를 하향 선택하는 신속하고 비용 효율적인 방법이 가능해집니다. 경험이 없는 개인을 대상으로 한 연구에서는 2,800개의 P. falciparum에 감염된 적혈구를 사용하여 말라리아 감염을 확립하는 데 100% 성공을 보였으며, 최근 연구(개발 중인 원고)에서는 1,000개의 P. falciparum에 감염된 적혈구를 사용하여 말라리아 노출이 낮은 탄자니아 반면역 개인의 감염을 확립하는 데 성공한 것으로 나타났습니다. P. falciparum에 감염된 적혈구. 우리는 1000개의 ALU에 민감한 3D7 P. falciparum에 감염된 RBC를 사용하여 전송 차단 개입을 연구하기 위한 생체 내 전송 모델을 확립하고 두 가지 항말라리아 약물 요법(피페라퀸 및 독시사이클린)의 효율성을 평가하여 높은 수준의 게임토사이트혈증 및 모기 감염률을 유도할 것입니다. 건강한 아프리카 성인. 또한 무성 및 성적 말라리아 항원에 대한 기본 면역 반응, 무성 기생충 역학 및 생식 세포 부담, 남성과 여성 생식 세포의 성비, 생식 세포 밀도와 모기 감염률 간의 관계를 포함하여 모기에 대한 성공적인 전염 결정 요인을 조사할 것입니다.
연구 개요
상태
상세 설명
말라리아 풍토병 국가에서 말라리아 개입을 차단하는 전염 평가를 위한 혈액 단계 통제 인간 말라리아 감염의 적응.
이는 1단계 무작위 공개 라벨 시험이 될 것입니다. 말라리아 발병률이 낮은 지역(Bagamoy0)에서 3개월간 18~45세의 건강한 남성 성인을 모집합니다.
배경 및 근거 열대열원충(Pf) 말라리아는 전 세계 수백만 명에게 영향을 미치는 공중 보건에 중요한 질병으로 남아 있습니다(1). 말라리아 개입의 확대로 아프리카 여러 지역에서 말라리아 부담이 줄어들었지만(2-5), 이는 모든 곳에서 일관되지 않았으며 일부 지역에서는 말라리아 부담이 지속되거나 심지어 증가했다고 보고했습니다(6, 7). 예방접종은 가장 비용 효율적인 공중 보건 개입 중 하나이며(8, 9) 예방접종 노력에 중요한 역할을 합니다. 유망한 전염 차단 말라리아 백신을 식별하기 위한 연구에 상당한 발전이 있으며 파이프라인에 여러 후보 백신이 있습니다. 가장 유망한 후보를 하향 선택하기 위해 일반적으로 모기 감염을 예방하는 항체 테스트 및 기능 분석이 사용됩니다(10). 그러나 이러한 분석법이 생체 내 전송 차단 효능을 얼마나 잘 나타내는지는 불분명하므로 추가로 개발할 후보를 선택하기가 어렵습니다(11). 전염 차단 백신(TBV)이 승인되기 전에 배우자 세포 운반 및 모기에 대한 전염에 대한 영향을 평가하기 위한 무작위 시험이나 백신이 대상 집단의 감염 발생률에 미치는 영향을 입증하기 위한 3상 시험이 필요합니다. 두 연구 설계 모두 규모가 크고 비용이 많이 듭니다(11). 또는 분석적 또는 생물학적 검증이 필요하지만 임상적 검증은 필요하지 않은 유효성 대리 지표를 통해 신속 승인을 구할 수도 있습니다. 그러나 현재 알려진 대리 마커는 없습니다. 따라서 대규모 현장 시험이 수행되기 전에 유망한 후보 백신을 신속하게 하향 선택하기 위해서는 결핵의 초기 단계 임상 평가를 위한 생체 내 전파 차단 모델이 필요합니다. 이러한 모델은 말라리아 경험이 없는 인구 집단에서 연구되었지만, 유전적 배경과 기본 자연 면역을 고려한 관련 결과를 제공하려면 대상 집단에서 이 모델을 확립하는 것이 중요합니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Ally Olotu, MD,DPhil
- 전화번호: +255 718 927 104
- 이메일: aolotu@ihi.or.tz
연구 연락처 백업
- 이름: Enock Kessy, BSc,MSc
- 전화번호: +255 626 837 898
- 이메일: ekessy@ihi.or.tz
연구 장소
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Pwani, 탄자니아
- Ifakara Health Institute
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연락하다:
- Ally Olotu, MD,DPhil
- 전화번호: +255 718 927 104
- 이메일: aolotu@ihi.or.tz
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연락하다:
- Enock Kessy, BSc,MSc
- 전화번호: +255 626 837 898
- 이메일: ekessy@ihi.or.tz
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 18~45세의 건강한 남성 자원봉사자입니다.
- 지원자는 연구 절차에 대해 충분히 이해하고 있으며 (시험자의 의견에 따라) 모든 연구 요구 사항을 준수할 능력과 의지가 있습니다.
- 참가자는 임상시험 참여에 대해 사전 동의를 할 의지와 능력이 있습니다.
- 반분열 ELISA에 의해 결정된 말라리아 노출이 낮은 참가자
- 스와힐리어의 읽고 쓰는 능력.
- Bagamoyo 지역에서 가장 최근에 이용 가능한 인구 항분열제의 50번째 백분위수 미만의 항분열체 항체 수준
제외 기준:
- 심혈관, 폐, 위장, 신장, 간, 신경, 피부과(예: 건선, 접촉성 피부염 등), 알레르기, 내분비 질환, 악성 질환, 혈액 질환, 감염성 질환, 면역 결핍 질환, 정신 질환 및 기타 장애로 인해 연구 기간 동안 지원자의 건강을 해칠 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있는 질환.
- 다음에 의해 결정된 심혈관 질환의 높은 위험: 체계적 관상동맥 위험 평가(SCORE)에 의해 결정된 스크리닝 시 치명적인 심혈관 질환의 추정 10년 위험도가 ≥5%입니다. 임상적으로 유의미한 부정맥, 연장된 QT 간격 또는 기타 임상적으로 관련된 ECG 이상의 병력 또는 스크리닝 시 증거; 또는 50세 미만의 1급 또는 2급 친척의 심장 사건에 대한 양성 가족력이 있습니다.
- 체질량지수(BMI) <18 또는 >30Kg/m2
- 기능성 무비증의 병력
- 여성 자원봉사자
- 챌린지 하루 전, 즉 C-1에서 PCR을 통해 기생충 양성이 확인되었습니다.
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 활동성 B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV)에 대한 선별 검사 양성
- i) 면역억제제, ii) 항생제, iii) 연구 시작 전 3개월 이내에 기타 면역 조절 약물(흡입 및 국소 코르티코스테로이드 및 경구 항히스타민제는 제외)을 만성적으로(>30일) 사용하거나 연구 기간 동안 이러한 약물을 사용할 것으로 예상되는 경우
- 잠재적인 항말라리아 활성이 있는 항생제나 약물(클로로퀸, 독시사이클린, 테트라사이클린, 피페라퀸, 벤조디아제핀, 플루나리진, 플루옥세틴, 테트라사이클린, 아지스로마이신, 클린다마이신, 에리스로마이신, 하이드록시클로로퀸 등)을 사용한 최근(30일 이내) 또는 현재 전신 치료(허용 가능) 조사자의 재량에 따라 사용할 수 있는 기간).
- 지난 5년 이내에 치료 여부에 관계없이 모든 기관계(피부의 국소 기저 세포 암종 제외)의 악성 종양 병력.
- 지난 1년 동안 정신과 의사로부터 심각한 정신질환 치료를 받은 이력이 있습니다.
- 연구 시작 전 1년 동안 정상적인 사회적 기능을 방해하는 약물 또는 알코올 남용의 병력.
- 말라리아 조사 제품 연구에 대한 이전 참여(조사자의 재량에 따라 사용이 허용되는 기간)
- 연구 시작 전 30일 동안 또는 연구 기간 동안 다른 임상 연구에 참여합니다.
- Ifakara Health Institute의 직원 또는 직원의 친척.
- 현재 다른 임상 시험에 참여하고 있거나 등록 후 12주 이내에 최근 참여했습니다.
- 연구용 말라리아 백신을 사전에 접종한 경우.
- 말라리아 유발 연구의 일환으로 이전에 말라리아 포자소체(PfSPZ) 또는 감염된 RBC를 받은 경우.
- 등록 전 3개월 이내에 면역글로불린 또는 혈액 제제를 사용합니다.
- 생화학 또는 혈액학 혈액 검사, 소변 검사 또는 임상 검사에서 임상적으로 유의미한 이상 소견.
- 스크리닝 시 qPCR로 기생충 양성 확인(시간이 허용되면 치료 및 재스크리닝 가능)
- 더 이상 약물 치료를 받지 않더라도 연구 시작 전 5년 동안의 간질 병력.
- 지난 1년 동안 정신과 의사로부터 심각한 정신질환 치료를 받은 이력이 있습니다.
- 연구 시작 전 1년 동안 정상적인 사회적 기능을 방해하는 약물 또는 알코올 남용의 병력.
- 피페라퀸, 독시사이클린, 클로로퀸, 프리마퀸, 아르테메테르-루메판트린 사용에 대한 과민증 또는 금기 사항(공용 약물 포함)이 있거나 수혈에 대한 심각한(알레르기) 반응의 병력이 있는 것으로 알려져 있습니다.
- 조사자의 의견에 따르면 지원자를 용납할 수 없는 부상 위험에 놓거나 지원자가 프로토콜의 요구 사항을 충족할 수 없게 만드는 기타 조건 또는 상황
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 팔1
첫 번째 팔에는 경구 투여되는 피페라퀸 정제가 투여됩니다.
하위치료제는 320mg, 160mg 2정(총 480mg)으로 출시된다.
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첫 번째 팔에는 경구 투여되는 피페라퀸 정제가 투여됩니다.
하위치료제는 320mg, 160mg 2정(총 480mg)으로 출시된다.
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실험적: 팔 2
두 번째 팔에는 경구 투여되는 Doxycycline(Doxycycline hyclate로서 100mg 정제 강도)이 투여됩니다.
하위 치료 요법은 7일 동안 1일 1회 1정(100mg)으로 투여됩니다.
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두 번째 팔에는 경구 투여되는 Doxycycline(Doxycycline hyclate로서 100mg 정제 강도)이 투여됩니다.
하위 치료 요법은 7일 동안 1일 1회 1정(100mg)으로 투여됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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요청된 및 요청되지 않은 부작용
기간: 혈액 감염 챌린지 후 98일까지.
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요청된 및 요청되지 않은 부작용의 빈도입니다.
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혈액 감염 챌린지 후 98일까지.
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부작용의 규모
기간: 혈액 감염 챌린지 후 98일까지.
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요청된 부작용과 원하지 않은 부작용의 규모
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혈액 감염 챌린지 후 98일까지.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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모기 감염률(감염된 모기의 비율)
기간: 감염 챌린지 후 14, 21 및 28일
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모기 감염률(감염된 모기의 비율)
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감염 챌린지 후 14, 21 및 28일
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감염 부담(감염된 모기의 난포낭 밀도)
기간: 감염 챌린지 후 14, 21 및 28일
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감염 부담(감염된 모기의 난포낭 밀도)
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감염 챌린지 후 14, 21 및 28일
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양성에 대한 임계값이 5 gametocytes/mL인 CCp4(여성) 및 pfMGET(남성) mRNA에 대한 정량적 역전사 PCR(qRT-PCR)에 의해 정의된 대로 gametocytes의 유병률을 보여주는 각 연구 부문의 자원 봉사자 수.
기간: 혈액감염 챌린지 후 28일까지
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양성에 대한 임계값이 5 gametocytes/mL인 CCp4(여성) 및 pfMGET(남성) mRNA에 대한 정량적 역전사 PCR(qRT-PCR)에 의해 정의된 대로 gametocytes의 유병률을 보여주는 각 연구 부문의 자원 봉사자 수.
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혈액감염 챌린지 후 28일까지
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QRT-PCR로 측정한 챌린지 시점부터 최대 밀도 게임토사이트까지의 시간입니다.
기간: 혈액감염 챌린지 후 28일까지
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QRT-PCR로 측정한 챌린지 시점부터 최대 밀도 게임토사이트까지의 시간입니다.
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혈액감염 챌린지 후 28일까지
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연구의 양쪽 팔에 대한 배우자세포 밀도 대 시간 곡선 아래의 면적
기간: 혈액감염 챌린지 후 28일까지
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연구의 양쪽 팔에 대한 배우자세포 밀도 대 시간 곡선 아래의 면적
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혈액감염 챌린지 후 28일까지
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최고 gametocyte를 무성 기생충의 최고치로 나누어 추정한 혈액 감염 챌린지 후 gametocyte 투입
기간: 혈액감염 챌린지 후 28일까지
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최고 gametocyte를 무성 기생충의 최고치로 나누어 추정한 혈액 감염 챌린지 후 gametocyte 투입
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혈액감염 챌린지 후 28일까지
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남성 배우자 세포 대 여성 배우자 세포의 비율로 측정한 혈액 감염 챌린지 후의 배우자 세포 성비.
기간: 혈액감염 챌린지 후 28일까지
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남성 배우자 세포 대 여성 배우자 세포의 비율로 측정한 혈액 감염 챌린지 후의 배우자 세포 성비.
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혈액감염 챌린지 후 28일까지
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Ally Olotu, MD,Dphil, Ifakara Health Institute
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Aregawi MW, Ali AS, Al-mafazy AW, Molteni F, Katikiti S, Warsame M, Njau RJ, Komatsu R, Korenromp E, Hosseini M, Low-Beer D, Bjorkman A, D'Alessandro U, Coosemans M, Otten M. Reductions in malaria and anaemia case and death burden at hospitals following scale-up of malaria control in Zanzibar, 1999-2008. Malar J. 2011 Feb 18;10:46. doi: 10.1186/1475-2875-10-46.
- Ceesay SJ, Casals-Pascual C, Nwakanma DC, Walther M, Gomez-Escobar N, Fulford AJ, Takem EN, Nogaro S, Bojang KA, Corrah T, Jaye MC, Taal MA, Sonko AA, Conway DJ. Continued decline of malaria in The Gambia with implications for elimination. PLoS One. 2010 Aug 18;5(8):e12242. doi: 10.1371/journal.pone.0012242.
- Farnert A, Yman V, Homann MV, Wandell G, Mhoja L, Johansson M, Jesaja S, Sandlund J, Tanabe K, Hammar U, Bottai M, Premji ZG, Bjorkman A, Rooth I. Epidemiology of malaria in a village in the Rufiji River Delta, Tanzania: declining transmission over 25 years revealed by different parasitological metrics. Malar J. 2014 Nov 26;13:459. doi: 10.1186/1475-2875-13-459.
- Okiro EA, Hay SI, Gikandi PW, Sharif SK, Noor AM, Peshu N, Marsh K, Snow RW. The decline in paediatric malaria admissions on the coast of Kenya. Malar J. 2007 Nov 15;6:151. doi: 10.1186/1475-2875-6-151.
- Assele V, Ndoh GE, Nkoghe D, Fandeur T. No evidence of decline in malaria burden from 2006 to 2013 in a rural Province of Gabon: implications for public health policy. BMC Public Health. 2015 Feb 4;15:81. doi: 10.1186/s12889-015-1456-4.
- Okiro EA, Bitira D, Mbabazi G, Mpimbaza A, Alegana VA, Talisuna AO, Snow RW. Increasing malaria hospital admissions in Uganda between 1999 and 2009. BMC Med. 2011 Apr 13;9:37. doi: 10.1186/1741-7015-9-37.
- Holden JD. Benefits and risks of childhood immunisations in developing countries. Br Med J (Clin Res Ed). 1987 May 23;294(6583):1329-31. doi: 10.1136/bmj.294.6583.1329.
- Robertson RL, Foster SO, Hull HF, Williams PJ. Cost-effectiveness of immunization in The Gambia. J Trop Med Hyg. 1985 Oct;88(5):343-51.
- Miura K, Swihart BJ, Deng B, Zhou L, Pham TP, Diouf A, Burton T, Fay MP, Long CA. Transmission-blocking activity is determined by transmission-reducing activity and number of control oocysts in Plasmodium falciparum standard membrane-feeding assay. Vaccine. 2016 Jul 29;34(35):4145-4151. doi: 10.1016/j.vaccine.2016.06.066. Epub 2016 Jun 29.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (추정된)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
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처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정된)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
기타 연구 ID 번호
- Blood-CHMI Trans
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
IPD 공유 기간
IPD 공유 액세스 기준
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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