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半免疫成人体内传播模型

2023年12月7日 更新者:Ifakara Health Institute

血液阶段受控人类疟疾感染的适应用于评估疟疾流行国家的传播阻断疟疾干预措施

受控人类疟疾感染(CHMI)彻底改变了疟疾疫苗的开发。 它涉及在受控环境下向健康人类志愿者施用已知数量的子孢子或受感染的红细胞。 使用高度敏感的分子疟疾诊断方法可以在症状出现之前为治疗决策提供信息,并可以表征寄生虫的生长动态。 子孢子 CHMI 已在非洲六个国家安全使用,为评估候选疟疾疫苗的功效和研究对疟疾的自然免疫力提供了一个平台。 血液阶段 CHMI 涉及在健康志愿者中施用已知数量的蒿甲醚 Lumefantrine 敏感感染红细胞,它是用于模拟寄生虫生长和研究血液阶段疟疾疫苗功效的更敏感模型。 它已在澳大利亚和欧洲安全使用,但在非洲尚未安全使用。 通过联合使用次优和最佳抗疟药物来适应该模型,导致配子体增多,并在标准膜喂养测定后增加蚊子的感染率。 这种适应使得该模型可用于研究寄生虫从人类到蚊子的传播,并评估传播阻断疟疾干预措施。

迫切需要建立一个体内模型,对生活在疟疾流行国家的志愿者进行传播阻断干预措施(TBI)的早期临床评估。 这将允许在进行更大规模、更复杂和更昂贵的现场疗效研究之前,以快速且经济有效的方式向下选择阻断传播的候选疟疾疫苗和杀配子抗疟药物。 在未接触过疟疾的个体中进行的一项研究表明,使用 2800 个感染恶性疟原虫的红细胞,100% 成功地建立了疟疾感染,而最近的一项研究(手稿正在开发中)表明,使用 1000 个疟疾暴露程度较低的坦桑尼亚半免疫个体,成功地建立了感染。恶性疟原虫感染红细胞。 我们将使用 1000 个 ALU 敏感的 3D7 恶性疟原​​虫感染的红细胞建立体内传播模型,用于研究传播阻断干预措施,并评估两种抗疟药物方案(哌拉喹和多西环素)在诱导高配子体血症和蚊子感染率方面的效率。健康的非洲成年人。 我们还将研究成功传播给蚊子的决定因素,包括对无性和有性疟疾抗原的潜在免疫反应、无性寄生虫动力学和配子体负担、雄性和雌性配子体的性别比例以及配子体密度和蚊子感染率之间的关系

研究概览

详细说明

调整血液阶段受控人类疟疾感染,以评估疟疾流行国家传播阻断疟疾干预措施。

这将是第一阶段随机开放标签试验。 它将从疟疾低度流行区(Bagamoy0)招募18-45岁的健康男性成年人,为期三个月。

背景和基本原理 恶性疟原​​虫 (Pf) 疟疾仍然是一种具有公共卫生意义的疾病,影响着全球数百万人 (1)。 扩大疟疾干预措施减少了非洲一些地区的疟疾负担 (2-5),但情况并非各地都一致,一些地区报告疟疾负担持续甚至增加 (6, 7)。 疫苗接种是最具成本效益的公共卫生干预措施之一 (8, 9),并将在消除工作中发挥关键作用。 在寻找有前景的阻断疟疾疫苗的研究方面取得了重大进展,几种候选疫苗正在研发中。 为了筛选最有希望的候选者,通常使用防止蚊子感染的抗体测试和功能测定(10)。 然而,目前尚不清楚这些测定在体内传输阻断功效的表现如何,因此很难选择进一步开发哪种候选药物 (11)。 在批准传播阻断疫苗 (TBV) 之前,需要进行随机试验来评估对配子体携带和传播给蚊子的影响,或进行 3 期试验来证明疫苗对目标人群感染发生率的影响。 两项研究设计都庞大且昂贵(11)。 或者,可以通过功效替代标志来寻求加速批准,这需要分析或生物学验证,但不需要临床验证。 然而目前还没有已知的替代标记。 因此,需要建立用于TBV早期临床评估的体内传播阻断模型,以便在进行大规模现场试验之前快速筛选有希望的候选疫苗。 尽管这种模型已经在疟疾初治人群中进行了研究,但重要的是在目标人群中建立这种模型,以提供考虑遗传背景和潜在自然免疫力的相关结果。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

24

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息,以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

  • 姓名:Ally Olotu, MD,DPhil
  • 电话号码:+255 718 927 104
  • 邮箱aolotu@ihi.or.tz

研究联系人备份

  • 姓名:Enock Kessy, BSc,MSc
  • 电话号码:+255 626 837 898
  • 邮箱ekessy@ihi.or.tz

学习地点

      • Pwani、坦桑尼亚
        • Ifakara Health Institute
        • 接触:
          • Ally Olotu, MD,DPhil
          • 电话号码:+255 718 927 104
          • 邮箱aolotu@ihi.or.tz
        • 接触:
          • Enock Kessy, BSc,MSc
          • 电话号码:+255 626 837 898
          • 邮箱ekessy@ihi.or.tz

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人,称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人

接受健康志愿者

是的

描述

纳入标准:

  • 男性志愿者,年龄18-45岁,身体健康。
  • 志愿者对研究程序有充分的了解,并且能够并且愿意(研究者认为)遵守所有研究要求。
  • 参与者愿意并且能够给予参与试验的知情同意。
  • 通过抗裂殖体 ELISA 测定,参与者的疟疾暴露程度较低
  • 斯瓦希里语识字。
  • 巴加莫约地区最新人群抗裂殖体的抗裂殖体抗体水平低于 50 百分位

排除标准:

  • 任何提示全身性疾病的病史或筛选时的证据,包括临床显着症状、体征或异常实验室值,例如心血管、肺部、胃肠道、肾脏、肝脏、神经系统、皮肤病(例如皮肤病)。 银屑病、接触性皮炎等)、过敏、内分泌、恶性、血液、感染、免疫缺陷、精神和其他疾病,这些疾病可能会在研究期间损害志愿者的健康或干扰研究结果的解释。
  • 心血管疾病风险增加,由以下因素确定: 根据系统冠状动脉风险评估 (SCORE) 确定,筛查时估计十年致命性心血管疾病风险≥5%;有临床意义的心律失常、QT间期延长或其他临床相关心电图异常的病史或筛查证据;或 50 岁以下的一级或二级亲属有心脏事件的阳性家族史。
  • 体重指数 (BMI) <18 或 >30 Kg/m2
  • 功能性无脾病史
  • 女志愿者
  • 在攻击前一天,即在 C-1,通过 PCR 确认寄生虫呈阳性。
  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、活动性乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV) 筛查测试呈阳性
  • 在研究开始前三个月内长期使用(>30天)i)免疫抑制药物,ii)抗生素,iii)或其他免疫调节药物(吸入和外用皮质类固醇和口服抗组胺药除外)或在研究期间预期使用此类药物
  • 最近(30天内)或当前使用具有潜在抗疟活性的抗生素或药物(氯喹、多西环素、四环素、哌喹、苯二氮卓、氟桂利嗪、氟西汀、四环素、阿奇霉素、克林霉素、红霉素、羟氯喹等)进行的全身治疗(允许)研究者自行决定使用的时间范围)。
  • 过去 5 年内有任何器官系统的恶性肿瘤病史(局部皮肤基底细胞癌除外),无论是否接受治疗。
  • 过去一年内接受过精神科医生治疗严重精神疾病的任何病史。
  • 研究开始前一年内有干扰正常社会功能的药物或酒精滥用史。
  • 之前参与过任何疟疾研究产品研究(由研究者自行决定允许使用的时间范围)
  • 研究开始前30天内或研究期间参加任何其他临床研究。
  • 是 Ifakara Health Institute 的员工或员工的亲属。
  • 当前参与另一项临床试验或最近在入组后 12 周内参与。
  • 事先接受过研究性疟疾疫苗。
  • 作为疟疾挑战研究的一部分,之前收到过疟疾子孢子 (PfSPZ) 或感染的红细胞。
  • 入组前 3 个月内使用过免疫球蛋白或血液制品。
  • 生物化学或血液学血液检查、尿液分析或临床检查中发现任何有临床意义的异常情况。
  • 筛查时通过 qPCR 确认寄生虫呈阳性(如果时间允许,可以进行治疗和重新筛查)
  • 研究开始前五年内有癫痫病史,即使不再服用药物。
  • 过去一年内接受过精神科医生治疗严重精神疾病的任何病史。
  • 研究开始前一年内有干扰正常社会功能的药物或酒精滥用史。
  • 已知对哌喹、多西环素、氯喹、伯氨喹、蒿甲醚-本芴醇的使用有过敏反应或禁忌症(包括联合用药),或有输血严重(过敏)反应史。
  • 研究者认为会使志愿者面临不可接受的受伤风险或使志愿者无法满足方案要求的任何其他条件或情况

学习计划

本节提供研究计划的详细信息,包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的?

设计细节

  • 主要用途:治疗
  • 分配:随机化
  • 介入模型:并行分配
  • 屏蔽:无(打开标签)

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的:手臂1
第一组将接受哌喹片剂,口服。 亚治疗方案为320mg和160mg两片(总计480mg)。
第一组将接受口服哌喹片剂。 亚治疗方案为320mg和160mg两片(总计480mg)。
实验性的:第 2 臂
第二组将接受强力霉素(100 毫克片剂,如盐酸强力霉素),也将口服给药。 亚治疗方案为每日一次,每次 1 片(100mg),持续 7 天。
第二组将接受强力霉素(100 毫克片剂,如盐酸强力霉素),也将口服给药。 亚治疗方案为每日一次,每次 1 片(100mg),持续 7 天。

研究衡量的是什么?

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
主动提供和主动提供的不良事件
大体时间:截至血液感染攻击后第 98 天。
请求和未经请求的不良事件的频率。
截至血液感染攻击后第 98 天。
不良事件的严重程度
大体时间:截至血液感染攻击后第 98 天。
主动和主动提供的不良事件的严重程度
截至血液感染攻击后第 98 天。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
蚊子感染率(受感染蚊子的比例)
大体时间:感染攻击后 14、21 和 28 天
蚊子感染率(受感染蚊子的比例)
感染攻击后 14、21 和 28 天
感染负担(受感染蚊子的卵囊密度)
大体时间:感染攻击后 14、21 和 28 天
感染负担(受感染蚊子的卵囊密度)
感染攻击后 14、21 和 28 天
每个研究组中显示配子体患病率的志愿者数量,根据 CCp4(女性)和 pfMGET(男性)mRNA 的定量逆转录酶 PCR (qRT-PCR) 定义,阳性阈值为 5 配子体/mL。
大体时间:血液感染挑战后最多 28 天
每个研究组中显示配子体患病率的志愿者数量,根据 CCp4(女性)和 pfMGET(男性)mRNA 的定量逆转录酶 PCR (qRT-PCR) 定义,阳性阈值为 5 配子体/mL。
血液感染挑战后最多 28 天
通过 qRT-PCR 测量,从攻击时起,配子体达到峰值密度的时间。
大体时间:血液感染挑战后最多 28 天
通过 qRT-PCR 测量,从攻击时起,配子体达到峰值密度的时间。
血液感染挑战后最多 28 天
研究两组配子体密度与时间的曲线下面积
大体时间:血液感染挑战后最多 28 天
研究两组配子体密度与时间的曲线下面积
血液感染挑战后最多 28 天
通过将配子体峰值除以无性寄生虫峰值来估计血液感染挑战后的配子体定型
大体时间:血液感染挑战后最多 28 天
通过将配子体峰值除以无性寄生虫峰值来估计血液感染挑战后的配子体定型
血液感染挑战后最多 28 天
血液感染攻击后的配子体性别比,通过雄性配子体与雌性配子体的比例来测量。
大体时间:血液感染挑战后最多 28 天
血液感染攻击后的配子体性别比,通过雄性配子体与雌性配子体的比例来测量。
血液感染挑战后最多 28 天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

调查人员

  • 首席研究员:Ally Olotu, MD,Dphil、Ifakara Health Institute

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查,以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (估计的)

2024年1月9日

初级完成 (估计的)

2024年2月13日

研究完成 (估计的)

2024年6月30日

研究注册日期

首次提交

2023年12月7日

首先提交符合 QC 标准的

2023年12月7日

首次发布 (估计的)

2023年12月15日

研究记录更新

最后更新发布 (估计的)

2023年12月15日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年12月7日

最后验证

2023年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)?

是的

IPD 计划说明

我们计划分享参与该研究的志愿者的寄生虫动态和安全性的去识别化数据。 这将在研究结果发布期间完成。

IPD 共享时间框架

学习完成后12个月内

IPD 共享访问标准

开放获取

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

研究美国 FDA 监管的设备产品

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