Modèle de transmission in vivo chez les adultes semi-immuns
Adaptation de l'infection palustre humaine contrôlée au stade sanguin pour l'évaluation des interventions bloquant la transmission du paludisme dans les pays d'endémie palustre
L’infection palustre humaine contrôlée (CHMI) a révolutionné le développement de vaccins contre le paludisme. Cela implique l’administration d’un nombre connu de sporozoïtes ou d’érythrocytes infectés à des volontaires humains en bonne santé dans un environnement contrôlé. L’utilisation de méthodes moléculaires de diagnostic du paludisme très sensibles éclaire les décisions thérapeutiques avant l’apparition des symptômes et permet de caractériser la dynamique de croissance des parasites. Le sporozoïte CHMI a été utilisé en toute sécurité dans six pays d'Afrique, fournissant une plate-forme pour évaluer l'efficacité des vaccins candidats contre le paludisme et étudier l'immunité naturelle contre le paludisme. Le CHMI au stade sanguin implique l'administration d'un nombre connu d'érythrocytes infectés sensibles à l'artéméther luméfantrine chez des volontaires sains, et il s'agit d'un modèle plus sensible pour modéliser la croissance parasitaire et étudier l'efficacité des vaccins antipaludiques au stade sanguin. Il a été utilisé en toute sécurité en Australie et en Europe, mais pas en Afrique. L'adaptation de ce modèle par l'administration d'une combinaison de médicaments antipaludiques sous-optimaux et optimaux conduit à une augmentation de la gamétocytémie et des taux d'infection chez les moustiques après un test d'alimentation membranaire standard. Une telle adaptation permet au modèle d'être utilisé pour étudier la transmission des parasites de l'homme aux moustiques et évaluer les interventions bloquant la transmission contre le paludisme.
Il existe un besoin urgent d'établir un modèle in vivo pour l'évaluation clinique à un stade précoce des interventions de blocage de la transmission (TCC) chez des volontaires vivant dans des pays d'endémie palustre. Cela permettrait de sélectionner rapidement et de manière rentable un vaccin antipaludique candidat bloquant la transmission et des médicaments antipaludiques gaméticides avant que des études d'efficacité sur le terrain plus vastes, plus complexes et plus coûteuses ne soient menées. Une étude réalisée chez un individu naïf a montré un succès de 100 % dans l'établissement d'une infection palustre en utilisant 2 800 globules rouges infectés par P. falciparum, tandis qu'une étude récente (manuscrit en cours d'élaboration) a démontré un succès dans l'établissement d'une infection chez des individus tanzaniens semi-immuns ayant une faible exposition au paludisme en utilisant 1 000 P. falciparum globules rouges infectés. Nous utiliserons 1 000 globules rouges infectés par P. falciparum 3D7 sensibles à l'ALU pour établir un modèle de transmission in vivo pour étudier les interventions de blocage de la transmission et évaluer l'efficacité de deux schémas thérapeutiques antipaludiques (pipéraquine et doxycycline) pour induire des niveaux élevés de gamétocytémie et des taux d'infection par les moustiques dans adultes africains en bonne santé. Nous étudierons également les déterminants d'une transmission réussie aux moustiques, notamment les réponses immunitaires sous-jacentes aux antigènes asexués et sexuels du paludisme, la dynamique des parasites asexués et la charge en gamétocytes, le sex-ratio des gamétocytes mâles et femelles, et la relation entre la densité des gamétocytes et le taux d'infection par les moustiques.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
- Médicament: Comprimés de pipéraquine, qui seront administrés par voie orale en une dose unique de 480 mg (320 mg + 160 mg).
- Médicament: La doxycycline (comprimés de 100 mg sous forme de Doxycycline Hyclate) sera également administrée par voie orale et sera administrée sous forme de 1 comprimé (100 mg) une fois par jour pendant 7 jours.
Description détaillée
Adaptation de l’infection palustre humaine contrôlée au stade sanguin pour l’évaluation des interventions bloquant la transmission du paludisme dans les pays d’endémie palustre.
Il s'agira d'un essai ouvert randomisé de phase I. Il recrutera des hommes adultes en bonne santé âgés de 18 à 45 ans dans une zone de faible endémie palustre (Bagamoy0) pendant trois mois.
CONTEXTE ET JUSTIFICATION Le paludisme à Plasmodium falciparum (Pf) reste une maladie d'importance pour la santé publique touchant des millions de personnes à travers le monde (1). L’intensification des interventions antipaludiques a réduit le fardeau du paludisme dans plusieurs régions d’Afrique (2-5), mais cela n’a pas été cohérent partout, certaines zones faisant état d’une charge soutenue, voire d’une augmentation, du fardeau du paludisme (6, 7). La vaccination est l’une des interventions de santé publique les plus rentables (8, 9) et jouerait un rôle essentiel dans les efforts d’élimination. Il y a un développement important dans la recherche visant à identifier des vaccins antipaludiques prometteurs bloquant la transmission, avec plusieurs vaccins candidats en préparation. Pour sélectionner les candidats les plus prometteurs, des tests d'anticorps et des tests fonctionnels qui préviennent l'infection des moustiques sont normalement utilisés (10). On ne sait cependant pas clairement dans quelle mesure ces tests représentent l'efficacité du blocage de la transmission in vivo, ce qui rend difficile le choix du candidat à développer davantage (11). Avant qu'un vaccin bloquant la transmission (TBV) puisse être approuvé, un essai randomisé pour évaluer l'effet sur le portage des gamétocytes et la transmission aux moustiques ou un essai de phase 3 pour démontrer l'impact du vaccin sur l'incidence de l'infection dans la population cible sont nécessaires. Les deux modèles d’étude sont vastes et coûteux (11). Alternativement, une approbation accélérée pourrait être recherchée au moyen de marqueurs d’efficacité de substitution qui nécessiteraient une validation analytique ou biologique, mais pas clinique. Cependant, il n’existe actuellement aucun marqueur de substitution connu. Par conséquent, un modèle de blocage de la transmission in vivo pour une évaluation clinique précoce du TBV est nécessaire afin de sélectionner rapidement les vaccins candidats prometteurs avant de mener des essais sur le terrain à grande échelle. Bien qu’un tel modèle ait été étudié dans une population naïve de paludisme, il est important d’établir ce modèle dans des populations cibles afin de fournir des résultats pertinents prenant en compte le fond génétique et l’immunité naturelle sous-jacente.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Ally Olotu, MD,DPhil
- Numéro de téléphone: +255 718 927 104
- E-mail: aolotu@ihi.or.tz
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Enock Kessy, BSc,MSc
- Numéro de téléphone: +255 626 837 898
- E-mail: ekessy@ihi.or.tz
Lieux d'étude
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Pwani, Tanzanie
- Ifakara Health Institute
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Contact:
- Ally Olotu, MD,DPhil
- Numéro de téléphone: +255 718 927 104
- E-mail: aolotu@ihi.or.tz
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Contact:
- Enock Kessy, BSc,MSc
- Numéro de téléphone: +255 626 837 898
- E-mail: ekessy@ihi.or.tz
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Volontaires masculins âgés de 18 à 45 ans et en bonne santé.
- Le volontaire a une compréhension adéquate des procédures de l'étude et est capable et disposé (de l'avis de l'enquêteur) à se conformer à toutes les exigences de l'étude.
- Le participant est disposé et capable de donner son consentement éclairé pour participer à l'essai.
- Participant ayant une faible exposition au paludisme, tel que déterminé par ELISA anti-schizonte
- Alphabétisation en kiswahili.
- Niveaux d'anticorps anti-schizontes inférieurs au 50e centile de la population anti-schizonte la plus récemment disponible dans le district de Bagamoyo
Critère d'exclusion:
- Tout antécédent ou preuve lors du dépistage de symptômes cliniquement significatifs, de signes physiques ou de valeurs de laboratoire anormales évoquant des affections systémiques, telles que des affections cardiovasculaires, pulmonaires, gastro-intestinales, rénales, hépatiques, neurologiques, dermatologiques (par ex. psoriasis, dermatite de contact, etc.), allergiques, endocriniens, malins, hématologiques, infectieux, immunodéficients, psychiatriques et autres, qui pourraient compromettre la santé du volontaire pendant l'étude ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
- Un risque accru de maladie cardiovasculaire, tel que déterminé par : un risque estimé sur dix ans de maladie cardiovasculaire mortelle de ≥ 5 % au moment du dépistage, tel que déterminé par l'évaluation systématique du risque coronarien (SCORE) ; antécédents ou signes lors du dépistage d'arythmie cliniquement significative, d'intervalle QT prolongé ou d'autres anomalies ECG cliniquement pertinentes ; ou des antécédents familiaux positifs d'événements cardiaques chez des parents au 1er ou 2e degré âgés de <50 ans.
- Indice de masse corporelle (IMC) <18 ou >30 Kg/m2
- Une histoire médicale d’asplénie fonctionnelle
- Femmes bénévoles
- Parasite confirmé positif par PCR un jour avant la provocation, c'est-à-dire à C-1.
- Tests de dépistage positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus actif de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC)
- Utilisation chronique (> 30 jours) de i) médicaments immunosuppresseurs, ii) d'antibiotiques, iii) ou d'autres médicaments modifiant le système immunitaire dans les trois mois précédant le début de l'étude (corticostéroïdes inhalés et topiques et antihistaminiques oraux exemptés) ou utilisation prévue de ceux-ci pendant la période d'étude.
- Tout traitement systémique récent (dans les 30 jours) ou en cours avec un antibiotique ou un médicament ayant une activité antipaludique potentielle (chloroquine, doxycycline, tétracycline, pipéraquine, benzodiazépine, flunarizine, fluoxétine, tétracycline, azithromycine, clindamycine, érythromycine, hydroxychloroquine, etc.) (Autorisé délai d'utilisation à la discrétion de l'enquêteur).
- Antécédents de malignité de tout système organique (autre que le carcinome basocellulaire localisé de la peau), traité ou non traité, au cours des 5 dernières années.
- Tout antécédent de traitement pour une maladie psychiatrique grave par un psychiatre au cours de la dernière année.
- Antécédents d'abus de drogues ou d'alcool interférant avec la fonction sociale normale au cours de l'année précédant le début de l'étude.
- Participation antérieure à une étude sur un produit expérimental contre le paludisme (délai d'utilisation autorisé à la discrétion de l'enquêteur)
- Participation à toute autre étude clinique dans les 30 jours précédant le début de l'étude ou pendant la période d'étude.
- Être un employé ou un parent d'un employé de l'Institut de santé Ifakara.
- Participation actuelle à un autre essai clinique ou participation récente dans les 12 semaines suivant l'inscription.
- Réception préalable d'un vaccin expérimental contre le paludisme.
- Réception antérieure de sporozoïtes du paludisme (PfSPZ) ou de globules rouges infectés dans le cadre de l'étude de provocation contre le paludisme.
- Utilisation d'immunoglobulines ou de produits sanguins dans les 3 mois précédant l'inscription.
- Tout résultat anormal cliniquement significatif lors de tests sanguins de biochimie ou d'hématologie, d'analyses d'urine ou d'examen clinique.
- Parasite confirmé positif par qPCR lors du dépistage (peut être traité et redépisté si le temps le permet)
- Antécédents d'épilepsie au cours des cinq années précédant le début de l'étude, même si vous ne prenez plus de médicaments.
- Tout antécédent de traitement pour une maladie psychiatrique grave par un psychiatre au cours de la dernière année.
- Antécédents d'abus de drogues ou d'alcool interférant avec la fonction sociale normale au cours de l'année précédant le début de l'étude.
- Hypersensibilité connue ou contre-indications (y compris la co-médication) à l'utilisation de la pipéraquine, de la doxycycline, de la chloroquine, de la primaquine, de l'artéméther-luméfantrine ou antécédents de réactions (allergiques) sévères à une transfusion sanguine.
- Toute autre condition ou situation qui, de l'avis de l'enquêteur, exposerait le volontaire à un risque inacceptable de blessure ou rendrait le volontaire incapable de répondre aux exigences du protocole.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras1
Le premier bras recevra des comprimés de Pipéraquine, qui seront administrés par voie orale.
Le régime sous-curatif sera administré sous forme de deux comprimés de 320 mg et 160 mg (total de 480 mg).
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Le premier bras recevra des comprimés de Pipéraquine, qui seront administrés par voie orale.
Le régime sous-curatif sera administré sous forme de deux comprimés de 320 mg et 160 mg (total de 480 mg).
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Expérimental: Bras 2
Le deuxième bras recevra de la Doxycycline (comprimés de 100 mg sous forme d'hyclate de Doxycycline) qui sera également administrée par voie orale.
Le régime sous-curatif sera administré sous forme de 1 comprimé (100 mg) une fois par jour pendant 7 jours.
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Le deuxième bras recevra de la Doxycycline (comprimés de 100 mg sous forme d'hyclate de Doxycycline) qui sera également administrée par voie orale.
Le régime sous-curatif sera administré sous forme de 1 comprimé (100 mg) une fois par jour pendant 7 jours.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Événements indésirables sollicités et non sollicités
Délai: Jusqu'au jour 98 après la provocation d'une infection sanguine.
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Fréquence des événements indésirables sollicités et non sollicités.
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Jusqu'au jour 98 après la provocation d'une infection sanguine.
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Ampleur des événements indésirables
Délai: Jusqu'au jour 98 après la provocation d'une infection sanguine.
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Ampleur des événements indésirables, sollicités et non sollicités
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Jusqu'au jour 98 après la provocation d'une infection sanguine.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux d'infections par les moustiques (proportion de moustiques infectés)
Délai: 14, 21 et 28 jours après la provocation de l'infection
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Taux d'infections par les moustiques (proportion de moustiques infectés)
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14, 21 et 28 jours après la provocation de l'infection
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Charge d'infection (densité d'oocystes chez les moustiques infectés)
Délai: 14, 21 et 28 jours après la provocation de l'infection
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Charge d'infection (densité d'oocystes chez les moustiques infectés)
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14, 21 et 28 jours après la provocation de l'infection
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Nombre de volontaires dans chaque bras d'étude qui montrent la prévalence des gamétocytes telle que définie par PCR quantitative à transcriptase inverse (qRT-PCR) pour l'ARNm CCp4 (femelle) et pfMGET (mâle) avec un seuil de 5 gamétocytes/mL pour la positivité.
Délai: Jusqu'à 28 jours après le test d'infection sanguine
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Nombre de volontaires dans chaque bras d'étude qui montrent la prévalence des gamétocytes telle que définie par PCR quantitative à transcriptase inverse (qRT-PCR) pour l'ARNm CCp4 (femelle) et pfMGET (mâle) avec un seuil de 5 gamétocytes/mL pour la positivité.
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Jusqu'à 28 jours après le test d'infection sanguine
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Délai jusqu'à la densité maximale des gamétocytes à partir du moment de la provocation, tel que mesuré par qRT-PCR.
Délai: Jusqu'au 28e jour après le test d'infection sanguine
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Délai jusqu'à la densité maximale des gamétocytes à partir du moment de la provocation, tel que mesuré par qRT-PCR.
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Jusqu'au 28e jour après le test d'infection sanguine
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L'aire sous la courbe de densité des gamétocytes en fonction du temps pour les deux bras de l'étude
Délai: Jusqu'au 28e jour après le test d'infection sanguine
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L'aire sous la courbe de densité des gamétocytes en fonction du temps pour les deux bras de l'étude
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Jusqu'au 28e jour après le test d'infection sanguine
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Engagement des gamétocytes après la provocation d'une infection sanguine, estimé en divisant le pic des gamétocytes par le pic des parasites asexués
Délai: Jusqu'au 28e jour après le test d'infection sanguine
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Engagement des gamétocytes après la provocation d'une infection sanguine, estimé en divisant le pic des gamétocytes par le pic des parasites asexués
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Jusqu'au 28e jour après le test d'infection sanguine
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Sex-ratio des gamétocytes après provocation par infection sanguine, mesuré par la proportion de gamétocytes mâles par rapport aux gamétocytes femelles.
Délai: Jusqu'au 28e jour après le test d'infection sanguine
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Sex-ratio des gamétocytes après provocation par infection sanguine, mesuré par la proportion de gamétocytes mâles par rapport aux gamétocytes femelles.
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Jusqu'au 28e jour après le test d'infection sanguine
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Ally Olotu, MD,Dphil, Ifakara Health Institute
Publications et liens utiles
Publications générales
- Aregawi MW, Ali AS, Al-mafazy AW, Molteni F, Katikiti S, Warsame M, Njau RJ, Komatsu R, Korenromp E, Hosseini M, Low-Beer D, Bjorkman A, D'Alessandro U, Coosemans M, Otten M. Reductions in malaria and anaemia case and death burden at hospitals following scale-up of malaria control in Zanzibar, 1999-2008. Malar J. 2011 Feb 18;10:46. doi: 10.1186/1475-2875-10-46.
- Ceesay SJ, Casals-Pascual C, Nwakanma DC, Walther M, Gomez-Escobar N, Fulford AJ, Takem EN, Nogaro S, Bojang KA, Corrah T, Jaye MC, Taal MA, Sonko AA, Conway DJ. Continued decline of malaria in The Gambia with implications for elimination. PLoS One. 2010 Aug 18;5(8):e12242. doi: 10.1371/journal.pone.0012242.
- Farnert A, Yman V, Homann MV, Wandell G, Mhoja L, Johansson M, Jesaja S, Sandlund J, Tanabe K, Hammar U, Bottai M, Premji ZG, Bjorkman A, Rooth I. Epidemiology of malaria in a village in the Rufiji River Delta, Tanzania: declining transmission over 25 years revealed by different parasitological metrics. Malar J. 2014 Nov 26;13:459. doi: 10.1186/1475-2875-13-459.
- Okiro EA, Hay SI, Gikandi PW, Sharif SK, Noor AM, Peshu N, Marsh K, Snow RW. The decline in paediatric malaria admissions on the coast of Kenya. Malar J. 2007 Nov 15;6:151. doi: 10.1186/1475-2875-6-151.
- Assele V, Ndoh GE, Nkoghe D, Fandeur T. No evidence of decline in malaria burden from 2006 to 2013 in a rural Province of Gabon: implications for public health policy. BMC Public Health. 2015 Feb 4;15:81. doi: 10.1186/s12889-015-1456-4.
- Okiro EA, Bitira D, Mbabazi G, Mpimbaza A, Alegana VA, Talisuna AO, Snow RW. Increasing malaria hospital admissions in Uganda between 1999 and 2009. BMC Med. 2011 Apr 13;9:37. doi: 10.1186/1741-7015-9-37.
- Holden JD. Benefits and risks of childhood immunisations in developing countries. Br Med J (Clin Res Ed). 1987 May 23;294(6583):1329-31. doi: 10.1136/bmj.294.6583.1329.
- Robertson RL, Foster SO, Hull HF, Williams PJ. Cost-effectiveness of immunization in The Gambia. J Trop Med Hyg. 1985 Oct;88(5):343-51.
- Miura K, Swihart BJ, Deng B, Zhou L, Pham TP, Diouf A, Burton T, Fay MP, Long CA. Transmission-blocking activity is determined by transmission-reducing activity and number of control oocysts in Plasmodium falciparum standard membrane-feeding assay. Vaccine. 2016 Jul 29;34(35):4145-4151. doi: 10.1016/j.vaccine.2016.06.066. Epub 2016 Jun 29.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Attributs de la maladie
- Maladies à transmission vectorielle
- Maladies parasitaires
- Infections à protozoaires
- Infections
- Maladies transmissibles
- Paludisme
- Agents anti-infectieux
- Agents antibactériens
- Agents antiprotozoaires
- Agents antiparasitaires
- Antipaludéens
- Doxycycline
- Pipéraquine
Autres numéros d'identification d'étude
- Blood-CHMI Trans
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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