Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

In-vivo överföringsmodell hos halvimmuna vuxna

7 december 2023 uppdaterad av: Ifakara Health Institute

Anpassning av blodstadiekontrollerad mänsklig malariainfektion för utvärdering av överföringsblockerande malariainterventioner i malariaendemiska länder

Kontrollerad human malariainfektion (CHMI) har revolutionerat utvecklingen av malariavacciner. Det involverar administrering av antingen känt antal sporozoiter eller infekterade erytrocyter till friska frivilliga under en kontrollerad miljö. Användningen av mycket känsliga metoder för diagnostik av molekylär malaria informerar om behandlingsbeslut före symtomutveckling och möjliggör karakterisering av parasittillväxtdynamiken. Sporozoite CHMI har säkert använts i sex länder i Afrika och tillhandahåller en plattform för att bedöma effektiviteten av kandidatmalariavacciner och studera den naturliga immuniteten mot malaria. CHMI i blodstadiet involverar administrering av känt antal Artemether Lumefantrine-känsliga infekterade erytrocyter hos friska frivilliga, och det är en känsligare modell för att modellera parasittillväxter och studera effektiviteten av malariavacciner i blodstadiet. Det har använts säkert i Australien och Europa men inte i Afrika. Anpassning av denna modell genom administrering av en kombination av suboptimala och optimala antimalarialäkemedel leder till ökad gametocytemi och infektionshastigheter i myggor efter standard membranmatningsanalys. Sådan anpassning gör att modellen kan användas för att studera parasitöverföring från människa till myggor och utvärdera överföringsblockerande malariainterventioner.

Det finns ett brådskande behov av att etablera en in vivo-modell för klinisk utvärdering i tidigt skede av transmissionsblockerande interventioner (TBI) hos frivilliga som bor i malaria-endemiska länder. Detta skulle möjliggöra ett snabbt och kostnadseffektivt sätt att nedvälja transmissionsblockerande kandidatmalariavaccin och gametocidala antimalarialäkemedel innan större, mer komplexa och dyra fälteffektivitetsstudier genomförs. En studie gjord på naiva individer visade 100 % framgång med att etablera en malariainfektion med 2800 P. falciparum-infekterade RBC, medan en nyligen genomförd studie (manuskript under utveckling) har visat framgång med att etablera infektion hos tanzaniska semi-immuna individer med låg malariaexponering med 1000 P. falciparum infekterade röda blodkroppar. Vi kommer att använda 1000 ALU-känsliga 3D7 P. falciparum-infekterade röda blodkroppar för att etablera en överföringsmodell in vivo för att studera överföringsblockerande interventioner och bedöma effektiviteten av två antimalarialäkemedelsregimer (Piperaquine och doxycyklin) för att inducera höga nivåer av gametocytemi och mygginfektionshastigheter i friska afrikanska vuxna. Vi kommer också att undersöka bestämningsfaktorerna för framgångsrik överföring till myggor inklusive underliggande immunsvar mot både asexuella och sexuella malariaantigener, asexuell parasitdynamik och gametocytbörda, könsförhållandet mellan manliga och kvinnliga gametocyter och förhållandet mellan gametocytdensitet och mygginfektionshastighet

Studieöversikt

Status

Har inte rekryterat ännu

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Anpassning av kontrollerad mänsklig malariainfektion i blodstadiet för utvärdering av överföringsblockerande malariainterventioner i malariaendemiska länder.

Detta kommer att vara en randomiserad öppen fas I-studie. Den kommer att rekrytera friska manliga vuxna i åldrarna 18-45 år från lågmalariaendemiska områden (Bagamoy0) i tre månader.

BAKGRUND OCH MOTIVERING Plasmodium falciparum (Pf)-malaria är fortfarande en sjukdom av betydelse för folkhälsan som drabbar miljoner över hela världen (1). Uppskalning av malariainsatser har minskat malariabördan i flera delar av Afrika (2-5), men detta har inte varit konsekvent överallt, med vissa områden som rapporterar bestående eller till och med en ökning av malariabördan (6, 7). Vaccination är en av de mest kostnadseffektiva folkhälsoinsatserna (8, 9) och skulle spela en avgörande roll i elimineringsinsatserna. Det pågår en betydande utveckling inom forskningen för att identifiera lovande överföringsblockerande malariavacciner, med flera kandidatvacciner på gång. För att nedvälja de mest lovande kandidaterna används normalt antikroppstester och funktionsanalyser som förhindrar infektion av myggor (10). Det är dock oklart hur väl dessa analyser representerar den transmissionsblockerande effekten in vivo, vilket gör det svårt att välja vilken kandidat som ska utvecklas vidare (11). Innan ett överföringsblockerande vaccin (TBV) kan godkännas krävs en randomiserad studie för att utvärdera effekten på gametocyttransport och överföring till myggor eller en fas 3-studie för att visa vaccinets inverkan på förekomsten av infektion i målpopulationen. Båda studiedesignerna är stora och dyra (11). Alternativt kan accelererat godkännande sökas genom surrogatmarkörer för effekt som skulle kräva antingen analytisk eller biologisk, men inte klinisk validering. Men för närvarande finns det inga kända surrogatmarkörer. Därför behövs en in vivo-transmissionsblockerande modell för klinisk utvärdering av TBV i tidigt skede för att snabbt välja ned lovande vaccinkandidater innan stora fältförsök genomförs. Även om en sådan modell har studerats i malarianaiva populationer, är det viktigt att etablera denna modell i målpopulationer för att ge relevanta resultat som tar hänsyn till den genetiska bakgrunden och den underliggande naturliga immuniteten.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

24

Fas

  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

  • Namn: Ally Olotu, MD,DPhil
  • Telefonnummer: +255 718 927 104
  • E-post: aolotu@ihi.or.tz

Studera Kontakt Backup

  • Namn: Enock Kessy, BSc,MSc
  • Telefonnummer: +255 626 837 898
  • E-post: ekessy@ihi.or.tz

Studieorter

  • Tanzania
      • Pwani, Tanzania
        • Ifakara Health Institute
        • Kontakt:
        • Kontakt:

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Vuxen

Tar emot friska volontärer

Ja

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Manliga volontärer i åldern 18-45 år och vid god hälsa.
  • Volontären har tillräcklig förståelse för studiens procedurer och kan och vill (enligt utredarens åsikt) uppfylla alla studiekrav.
  • Deltagaren är villig och kan ge informerat samtycke för deltagande i prövningen.
  • Deltagare med låg malariaexponering enligt anti-schizont ELISA
  • Läskunnighet på kiswahili.
  • Anti-schizont-antikroppsnivåer under 50:e centilen av den senast tillgängliga populationen anti-schizont i Bagamoyo-distriktet

Exklusions kriterier:

  • Eventuell historia, eller bevis vid screening, av kliniskt signifikanta symtom, fysiska tecken eller onormala laboratorievärden som tyder på systemiska tillstånd, såsom kardiovaskulära, pulmonella, gastrointestinala, renala, hepatiska, neurologiska, dermatologiska (t.ex. psoriasis, kontaktdermatit etc.), allergi, endokrina, maligna, hematologiska, infektionssjukdomar, immunbrist, psykiatriska och andra störningar, som kan äventyra frivillighetens hälsa under studien eller störa tolkningen av studieresultaten.
  • En förhöjd risk för hjärt-kärlsjukdom, som bestäms av: en uppskattad tioårig risk för dödlig hjärt-kärlsjukdom på ≥5 % vid screening, bestämt av den systematiska koronarriskutvärderingen (SCORE); historia, eller bevis vid screening, av kliniskt signifikant arytmi, förlängt QT-intervall eller andra kliniskt relevanta EKG-avvikelser; eller en positiv familjehistoria av hjärthändelser hos släktingar i 1:a eller 2:a graden <50 år gamla.
  • Body mass index (BMI) på <18 eller >30 kg/m2
  • En medicinsk historia av funktionell aspleni
  • Kvinnliga volontärer
  • Bekräftad parasitpositiv genom PCR en dag före utmaning, dvs vid C-1.
  • Screening testar positivt för humant immunbristvirus (HIV), aktivt hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV)
  • Kronisk användning (>30 dagar) av i) immunsuppressiva läkemedel, ii) antibiotika, iii) eller andra immunmodifierande läkemedel inom tre månader före studiestart (inhalerade och topikala kortikosteroider och orala antihistaminer undantagna) eller förväntad användning av sådana under studieperioden
  • Nyligen (inom 30 dagar) eller pågående systemisk behandling med ett antibiotikum eller läkemedel med potentiell antimalariaaktivitet (klorokin, doxycyklin, tetracyklin, piperakin, bensodiazepin, flunarizin, fluoxetin, tetracyklin, azitromycin, klindamycin, erytromycin, hydroxiklorokin) (allow tidsram för användning enligt utredarens bedömning).
  • Historik av malignitet i något organsystem (annat än lokaliserat basalcellscancer i huden), behandlade eller obehandlade, under de senaste 5 åren.
  • Eventuell historia av behandling för allvarlig psykiatrisk sjukdom av en psykiater under det senaste året.
  • Historik om drog- eller alkoholmissbruk som stör normal social funktion under ett år före studiestart.
  • Tidigare deltagande i någon malariaundersökningsproduktstudie (tillåten tidsram för användning efter utredarens gottfinnande)
  • Deltagande i någon annan klinisk studie under 30 dagar före studiens början eller under studieperioden.
  • Att vara anställd eller släkting till en anställd på Ifakara Health Institute.
  • Aktuellt deltagande i en annan klinisk prövning eller nyligen deltagit inom 12 veckor efter registreringen.
  • Före mottagande av ett malariavaccin för undersökning.
  • Tidigare mottagande av malariasporozoiter (PfSPZ) eller infekterade RBC som en del av malariautmaningsstudien.
  • Användning av immunglobuliner eller blodprodukter inom 3 månader före registrering.
  • Alla kliniskt signifikanta onormala fynd vid biokemi eller hematologiska blodprover, urinanalys eller klinisk undersökning.
  • Bekräftad parasitpositiv med qPCR vid screening (kan behandlas och återscreenas om tiden tillåter)
  • Epilepsi i anamnesen under fem år före studiestart, även om den inte längre har medicinerats.
  • Eventuell historia av behandling för allvarlig psykiatrisk sjukdom av en psykiater under det senaste året.
  • Historik om drog- eller alkoholmissbruk som stör normal social funktion under ett år före studiestart.
  • Känd överkänslighet mot eller kontraindikationer (inklusive samtidig medicinering) för användning av piperakin, doxycyklin, klorokin, primakin, artemeter-lumefantrin eller historia av allvarliga (allergiska) reaktioner på blodtransfusion.
  • Alla andra tillstånd eller situationer som, enligt utredarens åsikt, skulle innebära att volontären löper en oacceptabel risk för skada eller som gör att volontären inte kan uppfylla kraven i protokollet

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Arm1
Den första armen kommer att få Piperaquine tabletter, som kommer att administreras oralt. Subkurativ regim kommer att ges som två tabletter på 320 mg och 160 mg (totalt 480 mg).
Läkemedel: Piperaquine tabletter , som kommer att administreras oralt som en engångsdos på 480 mg (320 mg + 160 mg).
Den första armen kommer att få Piperaquine tabletter, som kommer att administreras oralt. Subkurativ regim kommer att ges som två tabletter på 320 mg och 160 mg (totalt 480 mg).
Experimentell: Arm 2
Den andra armen kommer att få Doxycyklin (100 mg tabletter styrka som Doxycyklinhyklat) som också kommer att administreras oralt. Subkurativ regim kommer att ges som 1 tablett (100 mg) en gång dagligen i 7 dagar.
Läkemedel: Doxycyklin (100 mg tabletter styrka som Doxycyklin Hyclate) kommer också att administreras oralt och ges som 1 tablett (100 mg) en gång dagligen i 7 dagar.
Den andra armen kommer att få Doxycyklin (100 mg tabletter styrka som Doxycyklinhyklat) som också kommer att administreras oralt. Subkurativ regim kommer att ges som 1 tablett (100 mg) en gång dagligen i 7 dagar.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Oönskade och oönskade biverkningar
Tidsram: Upp till dag 98 efter blodinfektionsutmaning.
Frekvens av begärda och oönskade biverkningar.
Upp till dag 98 efter blodinfektionsutmaning.
Omfattningen av negativa händelser
Tidsram: Upp till dag 98 efter blodinfektionsutmaning.
Omfattningen av negativa händelser både begärda och oönskade
Upp till dag 98 efter blodinfektionsutmaning.

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal mygginfektioner (andel infekterade myggor)
Tidsram: 14, 21 och 28 dagar efter infektionsutmaning
Antal mygginfektioner (andel infekterade myggor)
14, 21 och 28 dagar efter infektionsutmaning
Infektionsbörda (oocystortäthet i infekterade myggor)
Tidsram: 14, 21 och 28 dagar efter infektionsutmaning
Infektionsbörda (oocystortäthet i infekterade myggor)
14, 21 och 28 dagar efter infektionsutmaning
Antal frivilliga i varje studiearm som visar prevalens av gametocyter enligt definitionen av kvantitativ PCR för omvänt transkriptas (qRT-PCR) för CCp4 (hona) och pfMGET (manligt) mRNA med en tröskel på 5 gametocyter/ml för positivitet.
Tidsram: Upp till dag 28 efter blodinfektionsutmaning
Antal frivilliga i varje studiearm som visar prevalens av gametocyter enligt definitionen av kvantitativ PCR för omvänt transkriptas (qRT-PCR) för CCp4 (hona) och pfMGET (manligt) mRNA med en tröskel på 5 gametocyter/ml för positivitet.
Upp till dag 28 efter blodinfektionsutmaning
Tid till toppdensitetsgametocyter från tidpunkten för utmaningen mätt med qRT-PCR.
Tidsram: Upp till dag 28 efter blodinfektionsutmaningen
Tid till toppdensitetsgametocyter från tidpunkten för utmaningen mätt med qRT-PCR.
Upp till dag 28 efter blodinfektionsutmaningen
Arean under kurvan för gametocytdensitet kontra tid för studiens båda armar
Tidsram: Upp till dag 28 efter blodinfektionsutmaningen
Arean under kurvan för gametocytdensitet kontra tid för studiens båda armar
Upp till dag 28 efter blodinfektionsutmaningen
Gametocytengagemang efter blodinfektionsutmaningen som uppskattas genom att dividera toppgametocyten med toppen av asexuella parasiter
Tidsram: Upp till dag 28 efter blodinfektionsutmaningen
Gametocytengagemang efter blodinfektionsutmaningen som uppskattas genom att dividera toppgametocyten med toppen av asexuella parasiter
Upp till dag 28 efter blodinfektionsutmaningen
Gametocyt Könsförhållande efter blodinfektionsutmaning mätt som andelen manliga gametocyter kontra kvinnliga gametocyter.
Tidsram: Upp till dag 28 efter blodinfektionsutmaningen
Gametocyt Könsförhållande efter blodinfektionsutmaning mätt som andelen manliga gametocyter kontra kvinnliga gametocyter.
Upp till dag 28 efter blodinfektionsutmaningen

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Ifakara Health Institute

Samarbetspartners

University of Oxford

Utredare

  • Huvudutredare: Ally Olotu, MD,Dphil, Ifakara Health Institute

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Beräknad)

9 januari 2024

Primärt slutförande (Beräknad)

13 februari 2024

Avslutad studie (Beräknad)

30 juni 2024

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

7 december 2023

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

7 december 2023

Första postat (Beräknad)

15 december 2023

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Beräknad)

15 december 2023

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

7 december 2023

Senast verifierad

1 december 2023

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • Blood-CHMI Trans

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivning

Vi planerar att dela de avidentifierade uppgifterna om parasitdynamiken och säkerheten hos frivilliga som deltog i studien. Detta kommer att göras under publiceringen av studieresultaten.

Tidsram för IPD-delning

inom 12 månader efter avslutad studie

Kriterier för IPD Sharing Access

Fri tillgång

IPD-delning som stöder informationstyp

  • STUDY_PROTOCOL

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera