Modello di trasmissione in vivo negli adulti semi-immuni
Adattamento dell’infezione da malaria umana controllata allo stadio sanguigno per la valutazione degli interventi di blocco della trasmissione della malaria nei paesi endemici della malaria
L’infezione umana controllata dalla malaria (CHMI) ha rivoluzionato lo sviluppo dei vaccini contro la malaria. Implica la somministrazione di un numero noto di sporozoiti o di eritrociti infetti a volontari umani sani in un ambiente controllato. L’uso di metodi diagnostici molecolari della malaria altamente sensibili informa le decisioni terapeutiche prima dello sviluppo dei sintomi e consente la caratterizzazione delle dinamiche di crescita dei parassiti. Lo sporozoite CHMI è stato utilizzato in modo sicuro in sei paesi africani fornendo una piattaforma per valutare l'efficacia dei candidati vaccini contro la malaria e studiare l'immunità naturale alla malaria. La CHMI allo stadio sanguigno prevede la somministrazione di un numero noto di eritrociti infetti sensibili all'Artemether Lumefantrina in volontari sani ed è un modello più sensibile per modellare la crescita dei parassiti e studiare l'efficacia dei vaccini contro la malaria allo stadio sanguigno. È stato utilizzato con sicurezza in Australia ed Europa ma non in Africa. L'adattamento di questo modello mediante la somministrazione di una combinazione di farmaci antimalarici subottimali e ottimali ha portato ad un aumento della gametocitemia e dei tassi di infezione nelle zanzare dopo il test standard di alimentazione con membrana. Tale adattamento consente di utilizzare il modello per studiare la trasmissione dei parassiti dall’uomo alle zanzare e valutare gli interventi di blocco della trasmissione della malaria.
C’è un urgente bisogno di stabilire un modello in vivo per la valutazione clinica in fase iniziale degli interventi di blocco della trasmissione (TBI) nei volontari che vivono in paesi endemici per la malaria. Ciò consentirebbe un modo rapido ed economico per selezionare il vaccino antimalarico candidato al blocco della trasmissione e i farmaci antimalarici gametocidi prima che vengano condotti studi sull’efficacia sul campo più ampi, complessi e costosi. Uno studio condotto su individui naïve ha mostrato un successo del 100% nello stabilire un'infezione da malaria utilizzando 2.800 globuli rossi infetti da P. falciparum, mentre uno studio recente (manoscritto in fase di sviluppo) ha dimostrato il successo nello stabilire un'infezione in individui semi-immuni della Tanzania con una bassa esposizione alla malaria utilizzando 1.000 globuli rossi infetti da P. falciparum. RBC infetti da P. falciparum. Utilizzeremo 1000 globuli rossi infetti da P. falciparum 3D7 sensibili all'ALU per stabilire un modello di trasmissione in vivo per studiare gli interventi di blocco della trasmissione e valutare l'efficienza di due regimi di farmaci antimalarici (piperachina e doxiciclina) per indurre alti livelli di gametocitemia e tassi di infezione da zanzare in adulti africani sani. Investigheremo anche i determinanti della trasmissione di successo alle zanzare, comprese le risposte immunitarie sottostanti agli antigeni della malaria sia asessuali che sessuali, le dinamiche dei parassiti asessuali e il carico di gametociti, il rapporto tra i sessi dei gametociti maschili e femminili e la relazione tra densità di gametociti e tasso di infezione da zanzare.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
- Droga: Compresse di piperachina, che verranno somministrate per via orale come dose singola da 480 mg (320 mg + 160 mg).
- Droga: Anche la doxiciclina (compresse da 100 mg come doxiciclina iclato) verrà somministrata per via orale e verrà somministrata come 1 compressa (100 mg) una volta al giorno per 7 giorni.
Descrizione dettagliata
Adattamento dell'infezione umana controllata dalla malaria allo stadio sanguigno per la valutazione degli interventi di blocco della trasmissione della malaria nei paesi endemici della malaria.
Questo sarà uno studio randomizzato in aperto di Fase I. Recluterà adulti maschi sani di età compresa tra 18 e 45 anni provenienti da un'area a bassa endemicità della malaria (Bagamoy0) per tre mesi.
BACKGROUND E MOTIVAZIONE La malaria da Plasmodium falciparum (Pf) rimane una malattia di rilevanza sanitaria pubblica che colpisce milioni di persone in tutto il mondo (1). L’incremento degli interventi contro la malaria ha ridotto il carico della malaria in diverse parti dell’Africa (2-5), ma ciò non è stato coerente ovunque, con alcune aree che hanno riportato un carico di malaria sostenuto o addirittura in aumento (6, 7). La vaccinazione è uno degli interventi di sanità pubblica più convenienti (8, 9) e svolgerebbe un ruolo fondamentale negli sforzi di eliminazione. C’è uno sviluppo significativo nella ricerca per identificare promettenti vaccini contro la malaria che bloccano la trasmissione, con diversi vaccini candidati in cantiere. Per selezionare i candidati più promettenti, vengono normalmente utilizzati test anticorpali e test funzionali che prevengono l'infezione delle zanzare (10). Non è tuttavia chiaro quanto bene questi test rappresentino l'efficacia del blocco della trasmissione in vivo, rendendo difficile scegliere quale candidato sviluppare ulteriormente (11). Prima che un vaccino bloccante la trasmissione (TBV) possa essere approvato, è necessario uno studio randomizzato per valutare l’effetto sul trasporto dei gametociti e la trasmissione alle zanzare o uno studio di Fase 3 per dimostrare l’impatto del vaccino sull’incidenza dell’infezione nella popolazione target. Entrambi i progetti di studio sono ampi e costosi (11). In alternativa, si potrebbe ottenere un’approvazione accelerata attraverso marcatori surrogati di efficacia che richiederebbero una validazione analitica o biologica, ma non clinica. Tuttavia attualmente non sono noti marcatori surrogati. Pertanto, è necessario un modello di blocco della trasmissione in vivo per la valutazione clinica in fase iniziale del TBV per selezionare rapidamente i vaccini candidati promettenti prima che vengano condotti ampi studi sul campo. Sebbene tale modello sia stato studiato nella popolazione naïve alla malaria, è importante stabilire questo modello nelle popolazioni target per fornire risultati rilevanti che considerino il background genetico e l'immunità naturale sottostante.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Ally Olotu, MD,DPhil
- Numero di telefono: +255 718 927 104
- Email: aolotu@ihi.or.tz
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Enock Kessy, BSc,MSc
- Numero di telefono: +255 626 837 898
- Email: ekessy@ihi.or.tz
Luoghi di studio
-
-
-
Pwani, Tanzania
- Ifakara Health Institute
-
Contatto:
- Ally Olotu, MD,DPhil
- Numero di telefono: +255 718 927 104
- Email: aolotu@ihi.or.tz
-
Contatto:
- Enock Kessy, BSc,MSc
- Numero di telefono: +255 626 837 898
- Email: ekessy@ihi.or.tz
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Volontari di sesso maschile di età compresa tra 18 e 45 anni e in buona salute.
- Il volontario ha un'adeguata comprensione delle procedure dello studio ed è in grado e disposto (a giudizio dello sperimentatore) a conformarsi a tutti i requisiti dello studio.
- Il partecipante è disposto e in grado di fornire il consenso informato per la partecipazione allo studio.
- Partecipante con bassa esposizione alla malaria determinata mediante ELISA antischizonte
- Alfabetizzazione in Kiswahili.
- Livelli di anticorpi antischizonte inferiori al 50° centile della popolazione antischizonte più recentemente disponibile nel distretto di Bagamoyo
Criteri di esclusione:
- Qualsiasi storia, o evidenza allo screening, di sintomi clinicamente significativi, segni fisici o valori di laboratorio anomali suggestivi di condizioni sistemiche, quali cardiovascolari, polmonari, gastrointestinali, renali, epatiche, neurologiche, dermatologiche (ad es. psoriasi, dermatite da contatto, ecc.), allergie, disturbi endocrini, maligni, ematologici, infettivi, immunodeficienti, psichiatrici e altri disturbi che potrebbero compromettere la salute del volontario durante lo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
- Un rischio elevato di malattia cardiovascolare, come determinato da: un rischio stimato a dieci anni di malattia cardiovascolare fatale ≥ 5% allo screening, come determinato dalla valutazione sistematica del rischio coronarico (SCORE); storia, o evidenza allo screening, di aritmia clinicamente significativa, intervallo QT prolungato o altre anomalie ECG clinicamente rilevanti; o una storia familiare positiva di eventi cardiaci in parenti di 1° o 2° grado di età <50 anni.
- Indice di massa corporea (BMI) <18 o >30 Kg/m2
- Una storia medica di asplenia funzionale
- Volontarie donne
- Confermata positività al parassita mediante PCR un giorno prima del test, ovvero al livello C-1.
- Test di screening positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B attivo (HBV), il virus dell'epatite C (HCV)
- Uso cronico (>30 giorni) di i) farmaci immunosoppressori, ii) antibiotici, iii) o altri farmaci immunomodificanti nei tre mesi precedenti l'inizio dello studio (corticosteroidi inalatori e topici e antistaminici orali esentati) o uso previsto di tali durante il periodo di studio
- Qualsiasi terapia sistemica recente (entro 30 giorni) o in corso con un antibiotico o un farmaco con potenziale attività antimalarica (clorochina, doxiciclina, tetraciclina, piperachina, benzodiazepina, flunarizina, fluoxetina, tetraciclina, azitromicina, clindamicina, eritromicina, idrossiclorochina, ecc.) (Consentibile arco di tempo da utilizzare a discrezione dell'investigatore).
- Storia di tumore maligno di qualsiasi sistema d'organo (diverso dal carcinoma basocellulare localizzato della pelle), trattato o non trattato, negli ultimi 5 anni.
- Qualsiasi storia di trattamento per gravi malattie psichiatriche da parte di uno psichiatra nell'ultimo anno.
- Storia di abuso di droghe o alcol che interferiscono con la normale funzione sociale nel periodo di un anno prima dell'inizio dello studio.
- Precedente partecipazione a qualsiasi studio su prodotti sperimentali sulla malaria (intervallo di tempo consentito per l'utilizzo a discrezione dello sperimentatore)
- Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico nei 30 giorni precedenti l'inizio dello studio o durante il periodo di studio.
- Essere un dipendente o un parente di un dipendente dell'Ifakara Health Institute.
- Partecipazione attuale a un altro studio clinico o partecipazione recente entro 12 settimane dall'arruolamento.
- Ricezione anticipata di un vaccino sperimentale contro la malaria.
- Ricezione precedente di sporozoiti della malaria (PfSPZ) o globuli rossi infetti come parte dello studio di provocazione della malaria.
- Uso di immunoglobuline o prodotti sanguigni entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
- Qualsiasi risultato anomalo clinicamente significativo riscontrato negli esami del sangue biochimici o ematologici, nell'analisi delle urine o nell'esame clinico.
- Confermato positivo al parassita mediante qPCR allo screening (può essere trattato e sottoposto a nuovo screening se il tempo lo consente)
- Storia di epilessia nel periodo di cinque anni prima dell'inizio dello studio, anche se non più in terapia farmacologica.
- Qualsiasi storia di trattamento per gravi malattie psichiatriche da parte di uno psichiatra nell'ultimo anno.
- Storia di abuso di droghe o alcol che interferiscono con la normale funzione sociale nel periodo di un anno prima dell'inizio dello studio.
- Ipersensibilità nota o controindicazioni (compresi i farmaci concomitanti) per l'uso di piperachina, doxiciclina, clorochina, primachina, artemetere-lumefantrina o storia di gravi reazioni (allergiche) alla trasfusione di sangue.
- Qualsiasi altra condizione o situazione che, a giudizio dell'investigatore, esporrebbe il volontario a un rischio inaccettabile di lesioni o renderebbe il volontario incapace di soddisfare i requisiti del protocollo
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: Braccio1
Il primo braccio riceverà compresse di piperachina, che verranno somministrate per via orale.
Il regime subcurativo verrà somministrato sotto forma di due compresse da 320 mg e 160 mg (totale di 480 mg).
|
Il primo braccio riceverà compresse di piperachina, che verranno somministrate per via orale.
Il regime subcurativo verrà somministrato sotto forma di due compresse da 320 mg e 160 mg (totale di 480 mg).
|
|
Sperimentale: Braccio 2
Il secondo braccio riceverà Doxycycline (compresse da 100 mg come Doxycycline iclato) che verrà somministrata anche per via orale.
Il regime subcurativo verrà somministrato come 1 compressa (100 mg) una volta al giorno per 7 giorni.
|
Il secondo braccio riceverà Doxycycline (compresse da 100 mg come Doxycycline iclato) che verrà somministrata anche per via orale.
Il regime subcurativo verrà somministrato come 1 compressa (100 mg) una volta al giorno per 7 giorni.
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Eventi avversi richiesti e non richiesti
Lasso di tempo: Fino al giorno 98 dopo il test di infezione del sangue.
|
Frequenza degli eventi avversi richiesti e non richiesti.
|
Fino al giorno 98 dopo il test di infezione del sangue.
|
|
Entità degli eventi avversi
Lasso di tempo: Fino al giorno 98 dopo il test di infezione del sangue.
|
Entità degli eventi avversi sia sollecitati che non richiesti
|
Fino al giorno 98 dopo il test di infezione del sangue.
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Tasso di infezioni da zanzare (percentuale di zanzare infette)
Lasso di tempo: 14, 21 e 28 giorni dopo il test dell'infezione
|
Tasso di infezioni da zanzare (percentuale di zanzare infette)
|
14, 21 e 28 giorni dopo il test dell'infezione
|
|
Carico di infezioni (densità di oocisti nelle zanzare infette)
Lasso di tempo: 14, 21 e 28 giorni dopo il test dell'infezione
|
Carico di infezioni (densità di oocisti nelle zanzare infette)
|
14, 21 e 28 giorni dopo il test dell'infezione
|
|
Numero di volontari in ciascun braccio di studio che mostrano prevalenza di gametociti definita mediante PCR quantitativa con trascrittasi inversa (qRT-PCR) per mRNA CCp4 (femmina) e pfMGET (maschio) con una soglia di positività di 5 gametociti/ml.
Lasso di tempo: Fino al giorno 28 dopo il test di infezione del sangue
|
Numero di volontari in ciascun braccio di studio che mostrano prevalenza di gametociti definita mediante PCR quantitativa con trascrittasi inversa (qRT-PCR) per mRNA CCp4 (femmina) e pfMGET (maschio) con una soglia di positività di 5 gametociti/ml.
|
Fino al giorno 28 dopo il test di infezione del sangue
|
|
Tempo per raggiungere il picco di densità dei gametociti dal momento della sfida misurato mediante qRT-PCR.
Lasso di tempo: Fino al giorno 28 dopo il test di infezione del sangue
|
Tempo per raggiungere il picco di densità dei gametociti dal momento della sfida misurato mediante qRT-PCR.
|
Fino al giorno 28 dopo il test di infezione del sangue
|
|
L'area sotto la curva della densità dei gametociti rispetto al tempo per entrambi i bracci dello studio
Lasso di tempo: Fino al giorno 28 dopo il test di infezione del sangue
|
L'area sotto la curva della densità dei gametociti rispetto al tempo per entrambi i bracci dello studio
|
Fino al giorno 28 dopo il test di infezione del sangue
|
|
Impegno dei gametociti dopo l'infezione del sangue stimato dividendo il picco dei gametociti per il picco dei parassiti asessuali
Lasso di tempo: Fino al giorno 28 dopo il test di infezione del sangue
|
Impegno dei gametociti dopo l'infezione del sangue stimato dividendo il picco dei gametociti per il picco dei parassiti asessuali
|
Fino al giorno 28 dopo il test di infezione del sangue
|
|
Rapporto tra i sessi dei gametociti dopo il test di infezione del sangue misurato dalla proporzione di gametociti maschili rispetto a gametociti femminili.
Lasso di tempo: Fino al giorno 28 dopo il test di infezione del sangue
|
Rapporto tra i sessi dei gametociti dopo il test di infezione del sangue misurato dalla proporzione di gametociti maschili rispetto a gametociti femminili.
|
Fino al giorno 28 dopo il test di infezione del sangue
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Ally Olotu, MD,Dphil, Ifakara Health Institute
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Aregawi MW, Ali AS, Al-mafazy AW, Molteni F, Katikiti S, Warsame M, Njau RJ, Komatsu R, Korenromp E, Hosseini M, Low-Beer D, Bjorkman A, D'Alessandro U, Coosemans M, Otten M. Reductions in malaria and anaemia case and death burden at hospitals following scale-up of malaria control in Zanzibar, 1999-2008. Malar J. 2011 Feb 18;10:46. doi: 10.1186/1475-2875-10-46.
- Ceesay SJ, Casals-Pascual C, Nwakanma DC, Walther M, Gomez-Escobar N, Fulford AJ, Takem EN, Nogaro S, Bojang KA, Corrah T, Jaye MC, Taal MA, Sonko AA, Conway DJ. Continued decline of malaria in The Gambia with implications for elimination. PLoS One. 2010 Aug 18;5(8):e12242. doi: 10.1371/journal.pone.0012242.
- Farnert A, Yman V, Homann MV, Wandell G, Mhoja L, Johansson M, Jesaja S, Sandlund J, Tanabe K, Hammar U, Bottai M, Premji ZG, Bjorkman A, Rooth I. Epidemiology of malaria in a village in the Rufiji River Delta, Tanzania: declining transmission over 25 years revealed by different parasitological metrics. Malar J. 2014 Nov 26;13:459. doi: 10.1186/1475-2875-13-459.
- Okiro EA, Hay SI, Gikandi PW, Sharif SK, Noor AM, Peshu N, Marsh K, Snow RW. The decline in paediatric malaria admissions on the coast of Kenya. Malar J. 2007 Nov 15;6:151. doi: 10.1186/1475-2875-6-151.
- Assele V, Ndoh GE, Nkoghe D, Fandeur T. No evidence of decline in malaria burden from 2006 to 2013 in a rural Province of Gabon: implications for public health policy. BMC Public Health. 2015 Feb 4;15:81. doi: 10.1186/s12889-015-1456-4.
- Okiro EA, Bitira D, Mbabazi G, Mpimbaza A, Alegana VA, Talisuna AO, Snow RW. Increasing malaria hospital admissions in Uganda between 1999 and 2009. BMC Med. 2011 Apr 13;9:37. doi: 10.1186/1741-7015-9-37.
- Holden JD. Benefits and risks of childhood immunisations in developing countries. Br Med J (Clin Res Ed). 1987 May 23;294(6583):1329-31. doi: 10.1136/bmj.294.6583.1329.
- Robertson RL, Foster SO, Hull HF, Williams PJ. Cost-effectiveness of immunization in The Gambia. J Trop Med Hyg. 1985 Oct;88(5):343-51.
- Miura K, Swihart BJ, Deng B, Zhou L, Pham TP, Diouf A, Burton T, Fay MP, Long CA. Transmission-blocking activity is determined by transmission-reducing activity and number of control oocysts in Plasmodium falciparum standard membrane-feeding assay. Vaccine. 2016 Jul 29;34(35):4145-4151. doi: 10.1016/j.vaccine.2016.06.066. Epub 2016 Jun 29.
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Stimato)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- Blood-CHMI Trans
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .