HDV-유럽: HIV/HBV 동시감염에서 HDV의 유병률 및 결과

1.1 배경 D형 간염은 인간에게 가장 작은 병원성 바이러스 중 하나로 알려진 결함 있는 RNA 바이러스에 의해 발생합니다. HBV와 간세포로의 바이러스 유입을 부분적으로 공유하므로 동시 감염이 필수입니다(1). HBV와 HDV의 동시 감염 외에도 기존 HBV 감염에 대한 중복 감염이라는 의미에서도 발생할 수 있습니다(2). 대부분의 급성 감염은 자연적으로 회복되지만 만성 질환으로의 진행은 잘 설명되어 있습니다(3). HDV가 지속되면 섬유증 진행이 가속화되고 결국 간경변이 발생하며 간세포 암종(HCC) 발병 위험도 증가합니다(4, 5). 바이러스성 B형 간염에 대한 예방접종의 가능성이 널리 확립되어 있기 때문에 고소득 국가에서 HDV 감염 건수는 매우 낮습니다. 그럼에도 불구하고, 다양한 연구에서 환자 수를 1,200만 명에서 최대 7,200만 명으로 추산하므로 만성 HDV 감염의 부담은 전 세계적으로 높습니다(6-8).

일반적으로 바이러스성 간염에 걸릴 위험이 높은 HIV 감염자(PLWH) 하위 그룹에서 HDV 감염률은 HIV/HBV 동시 감염자의 10~20%로 보고되었으며 지역에 따라 차이가 있습니다. 전송 그룹도 마찬가지입니다. 특히, HV 전염병 초기에 HIV/HBV 동시 감염된 약물 사용자의 경우 HDV 발병률이 더 높은 것으로 보고되었습니다. 최근에는 약물 주사(PWID)를 통해 HIV에 감염된 사람에서 남성과 성관계를 갖는 남성(MSM)으로 전환된 것으로 보고되었으며 HDV 동시 감염률은 약 8%입니다(9). HBV/HDV 동시 감염이 있는 모든 PLWH의 공통적인 특징은 간 질환의 진행이 더욱 빨라지고(10), 보상되지 않은 간경변증의 비율이 증가하고 사망률이 높아지는 것입니다(11, 12). 따라서 HDV에 대한 필수 검사가 현재 EACS 지침 권장 사항에 구현되었습니다. 그러나 검사에 쉽게 접근하고 상환받을 수 있는 현장에서도 여전히 일상적인 검사는 부족합니다. 더욱이, HBV에 동시 감염된 대부분의 PLWH는 초기 HBV 진단 시 검사를 받지만 일반적으로 테노포비르 기반 치료법을 포함하는 항레트로바이러스 치료를 받은 후에는 HDV에 대한 후속 검사가 정기적으로 실시되지 않습니다.

1.2 목표 이 프로젝트의 목적은 단면적 코호트 연구(프랑스, 독일, 네덜란드, 폴란드, 스페인, 스위스, 이탈리아, 영국 및 포르투갈)를 설정하여 HDV 테스트에 대한 EACS 지침의 구현을 평가하는 것입니다. HbsAg 양성인 PLWH를 검사하여 2023년 HIV/HBV 동시 감염자 중 HDV 감염 유병률과 해당 위험 요인을 평가합니다. 테스트 자체 외에도 이 연구는 임상, 바이러스 및 실험실 매개변수를 포함하여 PLWH 간의 향후 HDV 연구를 위한 코호트 및 데이터베이스를 구축할 것입니다.

1. HDV 검사 비율을 분석하고 검사를 통해 HDV 감염 유병률을 평가합니다.

ㅏ. 연구 현장의 기존 데이터를 평가하여 이전 HDV 검사를 평가합니다.

비. 유럽 ​​PLWH 및 HBV 동시 감염에서 HDV 유병률 결정. 2. HBV/HDV 동시 감염이 있는 모든 PLWH의 데이터베이스 설정

1. HDV 동시 감염에 대한 전염 위험 요인 분석
2. HDV 복제가 진행 중인 HDV 양성 환자의 비율을 평가합니다.

3. APRI 점수, 섬유 스캔, 초음파 및 일상적인 실험실 검사 결과를 통해 간 질환 상태를 정의합니다.

   2. 코호트 설계 및 방법 2.1 일반 이 다기관 코호트 연구에서는 문서화된 HIV/HBV 동시 감염(6개월 간격의 양성 HBsAg 2회 측정 및 항-HBc 양성)이 있는 환자를 과거 HDV 스크리닝(지난 24개월)에 대해 평가할 것입니다. ).

   적격 참가자는 18세 이상이어야 합니다.

   2.2 연구 센터 및 환자 증가 대표 데이터를 확보하기 위해 각 코호트 또는 클리닉 네트워크는 각 국가의 모든 HIV/HBV 동시 감염자 중 최소 20%의 표본 크기를 등록하는 것을 목표로 합니다. 프랑스, 스위스, 이탈리아, 네덜란드는 이미 해당 국가의 모든 PLWH의 50% 이상을 대표하는 잘 확립된 국가 코호트를 보유하고 있습니다. 나머지 국가(독일, 스페인, 폴란드, 포르투갈, 영국)에는 전문 HIV 진료소 또는 HIV 센터 네트워크에 잘 정의된 집단이 존재하여 충분한 모집이 가능합니다. 전체 참가자 수는 최소 8000명의 HIV/HBV 동시 감염자에 도달할 계획입니다. 다음 9개 국가에서 약 800.000 PLWH: 스페인 150.00, 프랑스 190,000, 독일 93,000, 영국 106,000, 포르투갈 61.000, 이탈리아 140.000, 폴란드 20,000명, 스위스 16,000명, 네덜란드 24,000명, HBV 유병률 추정치는 5%로, 이는 약 40,000명의 HIV/HBV 동시 감염자 집단으로 이어질 것입니다. 현재 데이터에 따르면, HIV/HBV에 동시 감염된 PLWH의 20%가 HDV 감염을 가질 것으로 예상되며, 이를 연구해야 하는 사람 수는 최대 8000명에 이릅니다. 이는 대표적인 표본 크기를 보장해야 하며 향후 HDV 연구를 위한 매우 의미 있는 유럽 코호트를 나타낼 것입니다.

   2.3 발생 목표 혈청학적 HDV 선별 증거가 있는 HIV/HBV 동시 감염자 8,000명으로 구성된 코호트.

   3. 환자 포함 및 제외 기준 3.1 포함 기준 현재 B형 간염에 감염된 것으로 기록되어 있으며 HBSAg에 대해 혈청학적 양성인 사람 HIV- 및 HBV 감염은 모두 HIV ELISA 및 HBV HBsAg 테스트를 통해 확인되어야 합니다(2개의 양성 측정 측정). HBsAg > 6개월 간격). 바이러스 수치 결과는 분석에 포함되지만 포함 기준에는 포함되지 않습니다.

   환자가 후향적으로 등록되면 간 효소(아미노전이효소, 감마 GT, AP, 빌리루빈) 및 바이러스 부하에 대한 데이터가 제공되지만 이는 필수 사항은 아닙니다. 포함되기 전에 서면 동의가 제공되거나, 적절한 경우 기존 코호트 연구에서 사용됩니다.

   3.2. 제외 기준 HBV 감염이 제거된 PLWH는 HIV 단일 감염자로 간주됩니다. 18세 미만의 개인은 분석에서 제외됩니다. 연구 내용을 적절하게 이해할 수 없거나 협조할 의사가 없는 등 연구자가 예상한 대로 연구 수행을 방해할 수 있는 사회적 조건이나 생활 환경이 있는 환자는 연구에서 제외됩니다. 프랑스의 경우 적절한 사회보장이 없는 환자는 제외됩니다.

   4. 연구 절차 참여하는 모든 PLWH는 각각 이미 존재하는 국가 코호트 및 전문 HIV 진료소의 정의된 네트워크에서 모집됩니다. 이 데이터베이스를 사용하면 HDV 검사가 수행되었는지 여부에 대한 초기 분석이 가능하고, 참여 국가의 HDV 유병률과 HDV 전염에 대한 연구 위험 요소를 확인할 수 있습니다.

   2022년에 생존한 환자만 연구에 포함됩니다.

   5. 분석 계획 연구의 관찰 특성으로 인해 미리 정의된 통계 검정력 계산을 수행할 수 없습니다. 기술통계가 사용됩니다.

   5.1 역학

   • HBV 동시 감염된 PLWH 중 HDV 유병률

   • 위험에 처한 인구에 대한 설명
   • 전염 위험 요인

   행동 양식:

   • 유병률: 데이터베이스의 모든 HBV/HIV 개체와 관련된 HDV 양성자의 수입니다.
   • 위험 인구 및 전염 요인: 위험 인구 및 전염 위험 요소를 조사하기 위해 기술적인 방법이 사용됩니다.

   5.2 질병부담 정의

   • HDV 복제가 진행 중인 HDV 양성 환자의 비율을 평가합니다.

   • 비침습적 방법(APRI, Fibroscan)으로 간 질환 단계를 정의합니다.

   행동 양식:

   • HDV 복제는 상업적으로 사용되는 PCR 테스트 키트로 측정됩니다. 바이러스 복제가 진행 중인 HDV 혈청학적 양성 개체의 비율이 결정됩니다. 이는 HDV 혈청검사가 양성인 모든 환자에 대해 수집됩니다.

   • 섬유증 단계로 표현되는 간 질환 단계는 APRI 점수에 따라 결정됩니다. 또한 표준 초음파와 Fibroscan을 포함한 다른 비침습적 영상 기술을 사용하여 간 질환의 정도를 평가할 수 있습니다. 또한 PLWH 대조 방문 중 일상적인 테스트의 일부인 표준 실험실 매개변수(eCRF 코드북, 부록 xyz 참조)가 문서화됩니다. 시간에 따른 변화는 가능한 한 의료 영상과 관련하여 평가되고 배치됩니다.

     6. 연구 철회 환자는 언제든지 어떠한 이유 없이도 동의를 철회할 수 있습니다. 동의 철회는 환자의 권리나 지속적인 의료나 치료에 대한 접근권에 영향을 미치지 않습니다.

     7. 윤리 및 연구 거버넌스 7.1 윤리 이 회고적 다국적 코호트 분석은 윤리적 검토를 위해 본 대학교 윤리 위원회에 제출되었습니다.

   7.2 우수 임상 관행 연구를 위한 모든 진단 테스트 및 기타 데이터의 수집이 헬싱키와 도쿄, 베니스, 홍콩, 서머셋 웨스트 및 에딘버러 선언의 원칙에 부합하는지 확인하는 것은 치료 의사의 책임입니다. 수정 사항은 물론 추가 현지 지역 법률 및 규정과도 일치합니다. 연구는 ICH-GCP(Good Clinical Practice) 지침에 따라 수행되어야 합니다.

   7.3. 사전 동의 등록 전에 연구에 참여하는 각 환자로부터 서면 동의를 얻는 것은 현지 조사자(환자 동의에 대한 위임된 권한을 가진 사람 포함)의 책임입니다. 연구의 목적, 방법, 장점 및 가능한 단점을 환자가 이해할 수 있는 방식으로 설명해야 합니다. 또한, 연구에 대한 등록은 자발적이라는 점을 환자에게 알려야 합니다. 등록은 환자가 서명해야 하며, 서명된 서면 동의서를 문서화하고 연구 문서 파일용으로 사본을 보관해야 합니다.

   7.4. 데이터 관리 데이터 보안은 연구에 참여하는 모든 환자에게 보장됩니다. 모든 데이터 관리는 GCP에 따라 수행됩니다. 데이터 분석은 GCP를 수행하는 Anders Boyd(협력 과학자, 암스테르담 대학 의료 센터)가 수행합니다.

   8. 마일스톤 모집되는 환자는 이미 다른 센터 사이트에 연결되어 있으며 기존 데이터를 사용할 수 있습니다. 동의서를 작성한 후 이러한 데이터에 대한 후향적 분석이 이루어질 수 있습니다. 환자 모집은 2024년 3월부터 2024년 12월까지 진행될 예정이다.

   9. 데이터 보호 사용되는 모든 환자 데이터는 이미 수집되었으며 국가 관련 데이터베이스가 설정되었습니다. 포함된 데이터는 치료 의사가 보관하는 범위 내에 있어야 합니다. 본 연구에서 평가된 값은 다른 참여 의사와 공유되지만, 개인정보가 포함된 데이터는 제외됩니다. 수집된 데이터는 익명 형식으로 분석, 평가 및 제공되므로 제3자에 대한 환자 데이터의 기밀이 보장됩니다.