HDV-Europe : Prévalence et issue du HDV dans la co-infection VIH/VHB

1.1 Contexte L'hépatite D est causée par un virus à ARN défectueux, connu pour être l'un des plus petits virus pathogènes pour l'homme. Comme il partage en partie l’entrée virale dans les hépatocytes avec le VHB, une co-infection est obligatoire (1). Outre une infection simultanée par le VHB et le VHD, cela peut également se produire dans le sens d'une surinfection par rapport à une infection préexistante par le VHB (2). Bien que la plupart des infections aiguës guérissent spontanément, une évolution vers une maladie chronique est bien décrite (3). La persistance du HDV conduit à une progression accélérée de la fibrose et éventuellement à une cirrhose et à un risque accru de développer également un carcinome hépatocellulaire (CHC) (4, 5). La faisabilité de la vaccination contre l’hépatite virale B étant largement établie, le nombre d’infections par le HDV dans les pays à revenu élevé est assez faible. Néanmoins, le fardeau de l'infection chronique par le HDV dans le monde est élevé, puisque différentes études estiment le nombre de patients entre 12 millions et 72 millions (6-8).

Dans le sous-groupe de personnes vivant avec le VIH (PVVIH), qui courent un risque accru de contracter une hépatite virale en général, des taux d'infection par le HDV ont été rapportés entre 10 % et 20 % des personnes co-infectées par le VIH/VHB, avec des variations selon les régions. ainsi que le groupe de transmission. En particulier, au début de l’épidémie de VH, des taux plus élevés de VHD ont été signalés chez les consommateurs de drogues co-infectés VIH/VHB. Plus récemment, un passage des personnes ayant contracté le VIH par injection de drogues (PWID) aux hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) a été signalé avec des taux de co-infection par le HDV d'environ 8 % (9). Le point commun à toutes les PVVIH co-infectées par le VHB/HDV est une progression plus rapide de la maladie hépatique (10), entraînant une augmentation des taux de cirrhose décompensée et une mortalité plus élevée (11, 12). Par conséquent, le dépistage obligatoire du HDV a été mis en œuvre dans les recommandations actuelles des lignes directrices de l’EACS. Cependant, les tests sont encore insuffisants au quotidien, même dans les sites où les tests sont facilement accessibles et remboursés. De plus, la plupart des PVVIH co-infectées par le VHB sont testées lors du diagnostic initial du VHB, mais après avoir été mises sous traitement antirétroviral, qui comprend généralement un traitement à base de ténofovir, un test de suivi du VHD n'a pas lieu systématiquement.

1.2 Objectif L'objectif de ce projet est de mettre en place une étude de cohorte transversale (France, Allemagne, Pays-Bas, Pologne, Espagne, Suisse, Italie, Royaume-Uni et Portugal) pour évaluer la mise en œuvre des lignes directrices de l'EACS pour le test HDV chez PVVIH avec HbsAg positif et ainsi évaluer la prévalence de l'infection par le HDV parmi les co-infectés VIH/VHB en 2023, ainsi que les facteurs de risque correspondants. En plus des tests eux-mêmes, cette étude permettra également de créer une cohorte et une base de données pour les futures études HDV parmi les PVVIH, y compris les paramètres cliniques, virologiques et de laboratoire.

1. Analyser le taux de tests HDV et évaluer la prévalence de l'infection HDV par le biais de tests.

un. Évaluation de l'ancien dépistage du HDV en évaluant les données existantes sur les sites d'étude.

b. Détermination de la prévalence du HDV chez les PVVIH européennes et la co-infection par le VHB. 2. Constitution d’une base de données de toutes les PVVIH co-infectées HBV/HDV

1. Analyse des facteurs de risque de transmission de la co-infection HDV
2. Évalue le taux de patients HDV positifs avec une réplication continue du HDV.

3. Définir l'état de la maladie du foie par le score APRI, le fibroscan, l'échographie et les résultats des tests de laboratoire de routine.

   2. Conception de cohorte et méthodes 2.1 Généralités Dans cette étude de cohorte multicentrique, les patients avec une co-infection documentée par le VIH/VHB (2 mesures d'AgHBs positif > 6 mois d'intervalle et anti-HBc positif) seront évalués pour un dépistage antérieur du VHD (24 derniers mois ).

   Les participants éligibles doivent être âgés de 18 ans ou plus.

   2.2 Centres d'études et recrutement de patients Pour obtenir des données représentatives, chaque cohorte ou réseau de cliniques visera à recruter un échantillon d'au moins 20 % de tous les individus co-infectés par le VIH/VHB dans chaque pays. La France, la Suisse, l'Italie et les Pays-Bas disposent déjà de cohortes nationales bien établies qui représentent plus de 50 % de toutes les PVVIH dans leurs pays respectifs. Dans les autres pays (Allemagne, Espagne, Pologne, Portugal, Royaume-Uni), il existe des cohortes bien définies dans des cliniques VIH spécialisées ou des réseaux de centres VIH, qui permettent un recrutement suffisant. Le nombre total de participants devrait atteindre au moins 8 000 personnes co-infectées par le VIH/VHB. Avec environ 800.000 PVVIH dans les 9 pays suivants : Espagne 150,00, France 190 000, Allemagne 93 000, Angleterre 106 000, Portugal 61 000, Italie 140 000, Pologne 20 000, Suisse 16 000, Pays-Bas 24 000 et une prévalence estimée du VHB de 5 %, cela conduirait à une cohorte d'environ 40 000 personnes co-infectées par le VIH/VHB. Selon les données actuelles, 20 % des PVVIH co-infectées par le VIH/VHB devraient avoir une infection par le HDV, ce qui devrait totaliser 8 000 individus à étudier. Cela devrait garantir une taille d'échantillon représentative et représenterait une cohorte européenne très significative pour les futures études HDV.

   2.3 Objectif d'accumulation Une cohorte de 8 000 personnes co-infectées par le VIH/VHB avec des preuves de dépistage sérologique du HDV.

   3. Critères d'inclusion et d'exclusion des patients 3.1 Critères d'inclusion Infection par le VIH documentée avec une infection actuelle par l'hépatite B, qui sont sérologiquement positifs pour l'AgHBSA. L'infection par le VIH et l'infection par le VHB doit être confirmée par le test ELISA du VIH et le test de l'AgHBs du VHB (2 mesures de positif AgHBs > intervalle de 6 mois). Les résultats de la charge virale seront inclus dans les analyses, mais ne font pas partie des critères d'inclusion.

   Les patients étant recrutés rétrospectivement, les données sur les enzymes hépatiques (transaminases, gamma GT, AP, bilirubine) et la charge virale seront disponibles, bien que cela ne soit pas obligatoire. Un consentement éclairé écrit sera fourni avant l'inclusion ou, s'il est adéquat, utilisé à partir d'études de cohorte préexistantes.

   3.2. Critères d'exclusion Les PVVIH dont l'infection par le VHB est guérie seront considérées comme des personnes mono-infectées par le VIH. Les personnes de moins de 18 ans seront exclues de l'analyse. Les patients présentant des conditions sociales ou des circonstances de vie susceptibles d'interférer avec la conduite de l'étude, comme prévu par l'investigateur, comme l'incapacité de comprendre correctement le contenu de l'étude ou le refus de coopérer, seront exclus de l'étude. Pour la France, les patients sans sécurité sociale adéquate seront exclus.

   4. Procédures d'étude Toutes les PVVIH participantes seront recrutées respectivement à partir des cohortes nationales déjà existantes et des réseaux définis de cliniques spécialisées dans le VIH. Cette base de données permettra l'analyse initiale de savoir si le dépistage du HDV a été effectué et permettra de déterminer la prévalence du HDV dans les pays participants ainsi que d'étudier les facteurs de risque de transmission du HDV.

   Seuls les patients vivants en 2022 seront inclus dans l’étude.

   5. Plan d'analyse En raison de la nature observationnelle de l'étude, aucun calcul de puissance statistique prédéfini ne peut être effectué. Des statistiques descriptives seront utilisées.

   5.1 Épidémiologie

   • Prévalence du HDV parmi les PVVIH co-infectées par le VHB

   • Description des populations à risque
   • Facteurs de risque de transmission

   Méthodes :

   • Prévalence : Nombre de personnes HDV-positives par rapport à l'ensemble des individus HBV/VIH de la base de données.
   • Populations à risque et facteurs de transmission : des méthodes descriptives seront utilisées pour étudier les populations à risque et les facteurs de risque de transmission.

   5.2 Définir la charge de morbidité

   • Évalue le taux de patients HDV-positifs avec une réplication HDV en cours

   • Définir le stade de la maladie hépatique par des méthodes non invasives (APRI, Fibroscan)

   Méthodes :

   • La réplication du HDV sera mesurée par des kits de tests PCR utilisés dans le commerce. La proportion d'individus sérologiquement positifs pour le HDV avec une réplication virale en cours sera déterminé. Celui-ci sera collecté pour tous les patients présentant une sérologie HDV positive.

   • Le stade de la maladie hépatique, qui s'exprime par le stade de fibrose, sera déterminé par le score APRI. De plus, d'autres techniques d'imagerie non invasives, notamment l'échographie standard ainsi que le Fibroscan, seront utilisées lorsqu'elles sont disponibles pour évaluer le degré de maladie hépatique. De plus, les paramètres de laboratoire standard (voir livre de codes eCRF, annexe xyz), qui font partie des tests de routine lors des visites de contrôle des PVVIH, seront documentés. Les changements au fil du temps seront évalués et mis en relation avec l'imagerie médicale, dans la mesure où ils sont disponibles.

     6. Retraits de l'étude Les patients seront libres de retirer leur consentement à tout moment et sans aucune raison. Le retrait du consentement n’affectera pas les droits du patient ni son accès à des soins ou à un traitement médical continu.

     7. Éthique et gouvernance de la recherche 7.1 Éthique Cette analyse rétrospective de cohorte multinationale a été soumise pour examen éthique au comité d'éthique de l'Université de Bonn.

   7.2 Bonnes pratiques cliniques Il est de la responsabilité du médecin traitant de s'assurer que la collecte de tous les tests de diagnostic et autres données pour l'étude est conforme aux principes de la déclaration d'Helsinki et de ses villes de Tokyo, Venise, Hong Kong, Somerset West et Édimbourg. amendements, ainsi qu'en accord avec d'autres lois et réglementations loco-régionales. L'étude doit être menée conformément aux lignes directrices ICH-Good Clinical Practice (BPC).

   7.3. Consentement éclairé Il est de la responsabilité de l'investigateur local (y compris les personnes ayant le pouvoir délégué de consentir aux patients) d'obtenir un consentement écrit de chaque patient participant à l'étude avant l'inscription. L'objectif, les méthodes, les avantages ainsi que les éventuels inconvénients de l'étude doivent être expliqués de manière compréhensible au patient. De plus, le patient doit être informé que l'inscription à l'étude est volontaire. L'inscription doit être signée par le patient, et le consentement écrit signé doit être documenté et une copie conservée pour le dossier de documentation de l'étude.

   7.4. Gestion des données La sécurité des données sera assurée pour tous les patients participant à l'étude. Toute la gestion des données sera effectuée conformément à GCP. L'analyse des données sera effectuée par Anders Boyd (scientifique collaborateur ; centres médicaux universitaires d'Amsterdam) menant au GCP.

   8. Jalons Les patients en cours de recrutement sont déjà liés aux différents sites du centre et des données préexistantes sont disponibles. Après consentement écrit, une analyse rétrospective de ces données peut avoir lieu. Le recrutement des patients est prévu de mars 2024 à décembre 2024.

   9. Protection des données Toutes les données des patients utilisées ont déjà été collectées et des bases de données nationales ont été créées. Les données incluses doivent être conservées par le médecin traitant. Les valeurs évaluées dans cette étude sont partagées avec les autres médecins participants, bien que les données contenant des informations personnelles en soient exclues. Les données collectées seront analysées, évaluées et présentées sous une forme anonyme, garantissant la confidentialité des données des patients envers des tiers.