HDV-Europe: Prævalens og udfald af HDV i HIV/HBV-saminfektion

1.1 Baggrund Hepatitis D er forårsaget af et defekt RNA-virus, som er kendt for at være blandt de mindste humane patogene vira. Da det delvist deler den virale indtræden i hepatocytter med HBV, er en samtidig infektion obligatorisk (1). Udover en samtidig infektion med HBV og HDV kan det også forekomme i betydningen en superinfektion til en allerede eksisterende HBV-infektion (2). Selvom de fleste af de akutte infektioner kommer sig spontant, er en progression til kronisk sygdom velbeskrevet (3). Vedvarende HDV fører til en accelereret fibroseprogression og i sidste ende til cirrose og en øget risiko for også at udvikle hepatocellulært karcinom (HCC) (4, 5). Med den bredt etablerede gennemførlighed af immunisering mod viral hepatitis B er antallet af HDV-infektioner i højindkomstlande ret lavt. Ikke desto mindre er byrden af ​​kronisk HDV-infektion på verdensplan høj, da forskellige undersøgelser estimerer antallet af patienter fra 12 millioner til op til 72 millioner (6-8).

I undergruppen af ​​mennesker, der lever med hiv (PLWH), som har øget risiko for at pådrage sig viral hepatitis generelt, er der rapporteret forekomster af HDV-infektioner mellem 10%-20% af hiv/HBV-saminficerede personer, med variationer efter region samt transmissionsgruppe. Især tidligt i HV-epidemien er højere forekomster af HDV blevet rapporteret for HIV/HBV co-inficerede stofbrugere. For nylig er der rapporteret om et skift fra mennesker, der har erhvervet hiv gennem lægemiddelinjektion (PWID) til mænd, der har sex med mænd (MSM) med HDV-saminfektionsrater på omkring 8 % (9). Fælles for alle PLWH med HBV/HDV-saminfektion er en hurtigere progression i leversygdom (10), hvilket resulterer i øgede rater af dekompenseret cirrhose og højere dødelighed (11, 12). Derfor blev obligatorisk screening for HDV implementeret i de nuværende EACS-retningslinjer. Der er dog stadig mangel på test i den daglige rutine, selv på steder, hvor test er let tilgængeligt og refunderet. Desuden testes de fleste PLWH, der samtidig er inficeret med HBV, ved den første HBV-diagnose, men efter at være sat i antiretroviral behandling, som normalt omfatter en tenofovir-baseret terapi, sker der ikke rutinemæssigt en opfølgende test af HDV.

1.2 Formål Formålet med dette projekt er at etablere et tværsnits kohortestudie (Frankrig, Tyskland, Holland, Polen, Spanien, Schweiz, Italien, Storbritannien og Portugal) for at vurdere implementeringen af ​​EACS retningslinjer for HDV-testning blandt PLWH med positivt HbsAg og derved evaluere forekomsten af ​​HDV-infektion blandt HIV/HBV-coinficerede i 2023, samt tilsvarende risikofaktorer. Ud over selve testen vil denne undersøgelse også oprette en kohorte og database for fremtidige HDV-studier blandt PLWH, herunder kliniske, virologiske og laboratorieparametre.

1. Analyser hastigheden af ​​HDV-testning og evaluer forekomsten af ​​HDV-infektion ved at teste.

en. Evaluering af tidligere screening af HDV ved vurdering af eksisterende data på undersøgelsessteder.

b. Bestemmelse af HDV-prævalensen i europæisk PLWH og HBV coinfektion. 2. Opsætning af en database over alle PLWH med HBV/HDV co-infektion

1. Analyse af transmissionsrisikofaktorer for HDV co-infektion
2. Vurderer frekvensen af ​​HDV-positive patienter med igangværende HDV-replikation.

3. Definer leversygdomstilstanden ved APRI-score, fibroscanning, ultralyd og rutinemæssige laboratorietestresultater.

   2. Kohortedesign og metoder 2.1 Generelt I dette multicenter kohortestudie vil patienter med dokumenteret HIV/HBV-koinfektion (2 målinger af positiv HBsAg > 6 måneders interval og Anti-HBc-positiv) blive evalueret for tidligere HDV-screening (sidste 24 måneder) ).

   Berettigede deltagere skal være 18 år eller ældre.

   2.2 Studiecentre og ophobning af patienter For at sikre repræsentative data vil hver kohorte eller kliniknetværk sigte mod at tilmelde en stikprøvestørrelse på mindst 20 % af alle HIV/HBV-konficerede individer i hvert land. Frankrig, Schweiz, Italien og Holland har allerede veletablerede nationale kohorter, som repræsenterer mere end 50 % af alle PLWH i deres respektive lande. I de resterende lande (Tyskland, Spanien, Polen, Portugal, Storbritannien) eksisterer der veldefinerede kohorter i specialiserede HIV-klinikker eller netværk af HIV-centre, som giver mulighed for en tilstrækkelig rekruttering. Det samlede antal deltagere er planlagt til at nå op på mindst 8000 HIV/HBV-mynficerede personer. Med anslået 800.000 PLWH i følgende 9 lande: Spanien 150.00, Frankrig 190.000, Tyskland 93.000, England 106.000, Portugal 61.000, Italien 140.000, Polen 20.000, Schweiz 16.000, Holland 24.000, og en estimeret HBV-prævalens på 5%, ville dette føre til en kohorte på omkring 40.000 HIV/HBV co-inficerede individer. Ifølge de nuværende data forventes 20% af HIV/HBV-coinficerede PLWH at have en HDV-infektion, hvilket skulle tælle op til 8000 individer, der ville være nødvendige for at blive undersøgt. Dette skulle garantere en repræsentativ stikprøvestørrelse og ville repræsentere en yderst meningsfuld europæisk kohorte for fremtidige HDV-undersøgelser.

   2.3 Optjeningsmål En kohorte på 8000 HIV/HBV-konficerede individer med serologisk HDV-screening beviser.

   3. Patientinklusions- og eksklusionskriterier 3.1 Inklusionskriterier Dokumenteret HIV-infektion med aktuelle Hepatitis B-infektion, som er serologisk positive for HBSAg Både HIV- og HBV-infektion skal bekræftes ved HIV ELISA og HBV HBsAg-testning (2 målinger af positiv HBsAg > 6 måneders interval). Viral load-resultaterne vil blive inkluderet i analyserne, men er ikke en del af inklusionskriterierne.

   Da patienter indrulleres retrospektivt, vil data om leverenzymer (transaminaser, gamma GT, AP, bilirubin) og viral belastning være tilgængelige, selvom dette ikke er obligatorisk. Skriftligt informeret samtykke vil blive givet før inklusion, eller, hvis det er tilstrækkeligt, brugt fra allerede eksisterende kohorteundersøgelser.

   3.2. Eksklusionskriterier PLWH med en godkendt HBV-infektion vil blive betragtet som HIV-monoinficerede personer. Individer under 18 år vil blive udelukket fra analysen. Patienter med en social tilstand eller levevilkår, som kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen, som forventet af investigator, såsom manglende evne til at forstå undersøgelsens indhold tilstrækkeligt eller ikke villige til at samarbejde, vil blive udelukket fra undersøgelsen. For Frankrig vil patienter uden tilstrækkelig social sikring blive udelukket.

   4. Undersøgelsesprocedurer Alle deltagende PLWH vil blive rekrutteret fra henholdsvis de allerede eksisterende nationale kohorter og definerede netværk af specialiserede HIV-klinikker. Denne database vil give mulighed for den indledende analyse af, om HDV-screening blev udført, og gøre det muligt at bestemme HDV-prævalensen i de deltagende lande samt undersøge risikofaktorer for HDV-transmission.

   Kun patienter, der var i live i 2022, vil blive inkluderet i undersøgelsen.

   5. Analyseplan På grund af undersøgelsens observationelle karakter kan der ikke foretages foruddefinerede statistiske effektberegninger. Der vil blive brugt beskrivende statistik.

   5.1 Epidemiologi

   • Forekomst af HDV blandt HBV-coinficerede PLWH

   • Beskrivelse af risikopopulationer
   • Transmissionsrisikofaktorer

   Metoder:

   • Prævalens: Antal HDV-positive personer i forhold til alle HBV/HIV-individer i databasen.
   • Risikopopulationer og transmissionsfaktorer: Der vil blive brugt beskrivende metoder til at undersøge risikopopulationer og transmissionsrisikofaktorer.

   5.2 Definer sygdomsbyrden

   • Vurderer frekvensen af ​​HDV-positive patienter med igangværende HDV-replikation

   • Definer leversygdomsstadiet ved ikke-invasive metoder (APRI, Fibroscan)

   Metoder:

   • HDV-replikation vil blive målt med kommercielt anvendte PCR-testsæt. Andelen af ​​HDV serologisk positive individer med igangværende viral replikation vil blive bestemt. Dette vil blive indsamlet for alle patienter med positiv HDV-serologi.

   • Leversygdomsstadiet, som udtrykkes ved fibrosestadiet, vil blive bestemt af APRI-score. Ydermere vil andre ikke-invasive billeddannelsesteknikker, herunder standard ultralyd samt Fibroscan, blive brugt, hvor de er tilgængelige for at evaluere graden af ​​leversygdom. Derudover vil standardlaboratorieparametre (se eCRF-kodebog, anneks xyz), som er en del af rutinetestningen blandt PLWH-kontrolbesøg, blive dokumenteret. Ændringer over tid vil blive evalueret og sat i relation til medicinsk billeddiagnostik, så vidt det er muligt.

     6. Tilbagetrækninger fra undersøgelser Patienter vil være frie til at trække deres samtykke tilbage til enhver tid og uden nogen grund. Tilbagetrækning af samtykke vil ikke påvirke patientens rettigheder eller deres adgang til fortsat lægebehandling eller behandling.

     7. Etik og forskningsstyring 7.1 Etik Denne retrospektive muti-nationale kohorteanalyse er blevet indsendt til etisk gennemgang til den etiske komité ved Bonn Universitet.

   7.2 God klinisk praksis Det er den behandlende læges ansvar at sikre, at indsamlingen af ​​alle diagnostiske tests og andre data til undersøgelsen er i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen og dets Tokyo, Venedig, Hongkong, Somerset West og Edinburgh ændringer, samt efter aftale med yderligere lokalregionale love og regler. Undersøgelsen bør udføres i henhold til ICH-Good Clinical Practice (GCP) retningslinjer.

   7.3. Informeret samtykke Det er den lokale investigator (herunder personer med delegeret autoritet til at give samtykke til patienter) ansvaret for at indhente et skriftligt samtykke fra hver patient, der deltager i undersøgelsen, før tilmelding. Mål, metoder, fordele samt mulige ulemper ved undersøgelsen skal forklares på en forståelig måde for patienten. Endvidere skal patienten informeres om, at tilmelding til undersøgelsen er frivillig. Tilmeldingen skal underskrives af patienten, og underskrevet skriftligt samtykke skal dokumenteres, og en kopi skal opbevares til undersøgelsesdokumentationen.

   7.4. Datastyring Datasikkerhed vil blive sikret for alle patienter, der deltager i undersøgelsen. Al datahåndtering vil blive udført i henhold til GCP. Dataanalysen vil blive udført af Anders Boyd (samarbejdende videnskabsmand;Amsterdam University Medical Centers), der udfører til GCP.

   8. Milepæle Patienterne, der rekrutteres, er allerede knyttet til de forskellige centersteder, og allerede eksisterende data er tilgængelige. Efter skriftligt samtykke kan der foretages en retrospektiv analyse af disse data. Rekruttering af patienter er planlagt til at løbe fra marts 2024 til december 2024.

   9. Databeskyttelse Alle patientdata, der bruges, er allerede blevet indsamlet, og landerelaterede databaser er blevet oprettet. De inkluderede data skal ligge inden for den behandlende læges opbevaring. De værdier, der vurderes i denne undersøgelse, deles med de andre deltagende læger, selvom data, der indeholder personlige oplysninger, er udelukket fra dette. Indsamlede data vil blive analyseret, evalueret og præsenteret i en anonym form, hvilket sikrer fortrolighed af patientdata over for tredjeparter.