HDV-Europe: Prevalens och resultat av HDV vid HIV/HBV-saminfektion

1.1 Bakgrund Hepatit D orsakas av ett defekt RNA-virus, som är känt för att vara bland de minsta mänskliga patogena virusen. Eftersom det delvis delar det virala inträdet i hepatocyter med HBV, är en samtidig infektion obligatorisk (1). Förutom en samtidig infektion med HBV och HDV, kan den också förekomma i betydelsen av en superinfektion till en redan existerande HBV-infektion (2). Även om de flesta av de akuta infektionerna återhämtar sig spontant, är en progression till kronisk sjukdom väl beskriven (3). Fortsatta HDV leder till en accelererad fibrosprogression och så småningom till cirros och en ökad risk för att utveckla hepatocellulärt karcinom (HCC) också (4, 5). Med den allmänt etablerade genomförbarheten av immunisering mot viral hepatit B är antalet HDV-infektioner i höginkomstländer ganska lågt. Ändå är bördan av kronisk HDV-infektion hög över hela världen, eftersom olika studier uppskattar antalet patienter från 12 miljoner till upp till 72 miljoner (6-8).

I undergruppen av personer som lever med hiv (PLWH), som löper ökad risk att insjukna i viral hepatit i allmänhet, har frekvenser av HDV-infektion rapporterats mellan 10 %-20 % av hiv/HBV-saminfekterade personer, med variationer beroende på region samt överföringsgrupp. Särskilt tidigt i HV-epidemin har högre frekvenser av HDV rapporterats för HIV/HBV-saminfekterade droganvändare. På senare tid har en förskjutning från personer som förvärvat HIV genom injektion av droger (PWID) till män som har sex med män (MSM) rapporterats med HDV-saminfektionsfrekvenser på cirka 8 % (9). Gemensamt för alla PLWH med HBV/HDV-saminfektion är en snabbare progression av leversjukdom (10), vilket resulterar i ökad frekvens av dekompenserad cirros och högre dödlighet (11, 12). Därför implementerades obligatorisk screening för HDV i nuvarande EACS-riktlinjerekommendationer. Det finns dock fortfarande en brist på tester i den dagliga rutinen, även på platser där testning är lättillgänglig och ersätts. Dessutom testas de flesta PLWH som samtidigt är infekterade med HBV vid initial HBV-diagnos, men efter att ha satts på antiretroviral behandling, som vanligtvis inkluderar en tenofovirbaserad terapi, sker ingen uppföljningstest av HDV rutinmässigt.

1.2 Mål Målet med detta projekt är att upprätta en tvärsnittsstudie (Frankrike, Tyskland, Nederländerna, Polen, Spanien, Schweiz, Italien, Storbritannien och Portugal) för att utvärdera implementeringen av EACS-riktlinjer för HDV-testning bland PLWH med positivt HbsAg och därigenom utvärdera förekomsten av HDV-infektion bland HIV/HBV-saminfekterade år 2023, samt motsvarande riskfaktorer. Utöver själva testningen kommer denna studie också att skapa en kohort och databas för framtida HDV-studier bland PLWH, inklusive kliniska, virologiska och laboratorieparametrar.

1. Analysera graden av HDV-testning och utvärdera prevalensen av HDV-infektion genom att testa.

a. Utvärdering av tidigare screening av HDV genom att bedöma befintliga data på studieplatser.

b. Bestämning av HDV-prevalensen i europeisk PLWH- och HBV-saminfektion. 2. Skapa en databas över alla PLWH med HBV/HDV-saminfektion

1. Analys av överföringsriskfaktorer för HDV-saminfektion
2. Bedömer graden av HDV-positiva patienter med pågående HDV-replikation.

3. Definiera leversjukdomstillståndet genom APRI-poäng, fibroskanning, ultraljud och rutinmässiga laboratorietestresultat.

   2. Kohortdesign och metoder 2.1 Allmänt I denna multicenterkohortstudie kommer patienter med dokumenterad HIV/HBV-saminfektion (2 mätningar av positivt HBsAg > 6 månaders intervall och Anti-HBc-positiv) att utvärderas för tidigare HDV-screening (senaste 24 månaderna) ).

   Berättigade deltagare måste vara 18 år eller äldre.

   2.2 Studiecentrum och ansamling av patienter För att säkra representativa data kommer varje kohort eller kliniknätverk att sträva efter att registrera en urvalsstorlek på minst 20 % av alla HIV/HBV-saminfekterade individer i varje land. Frankrike, Schweiz, Italien och Nederländerna har redan väletablerade nationella kohorter som representerar mer än 50 % av alla PLWH i sina respektive länder. I de återstående länderna (Tyskland, Spanien, Polen, Portugal, Storbritannien) finns det väldefinierade kohorter i specialiserade hiv-kliniker eller nätverk av hiv-center, vilket möjliggör en tillräcklig rekrytering. Det totala antalet deltagare är planerat att nå minst 8000 HIV/HBV-saminfekterade personer. Med uppskattningsvis 800 000 PLWH i följande 9 länder: Spanien 150,00, Frankrike 190.000, Tyskland 93.000, England 106.000, Portugal 61 000, Italien 140 000, Polen 20 000, Schweiz 16 000, Nederländerna 24 000, och en uppskattad HBV-prevalens på 5 %, skulle detta leda till en kohort på cirka 40 000 HIV/HBV-saminfekterade individer. Enligt aktuella data förväntas 20 % av HIV/HBV-saminfekterade PLWH ha en HDV-infektion, vilket borde lägga till upp till 8000 individer som skulle behöva studeras. Detta bör garantera en representativ urvalsstorlek och skulle representera en mycket meningsfull europeisk kohort för framtida HDV-studier.

   2.3 Tillväxtmål En kohort av 8000 HIV/HBV-saminfekterade individer med serologiska HDV-screeningbevis.

   3. Patientinklusions- och uteslutningskriterier 3.1 Inklusionskriterier Dokumenterad HIV-infektion med aktuell Hepatit B-infektion, som är serologiskt positiva för HBSAg Både HIV- och HBV-infektion måste bekräftas med HIV ELISA och HBV HBsAg-testning (2 mätningar av positiva) HBsAg > 6 månaders intervall). Resultaten av viral belastning kommer att inkluderas i analyserna, men är inte en del av inklusionskriterierna.

   Eftersom patienter inkluderas retrospektivt kommer data om leverenzymer (transaminaser, gamma GT, AP, bilirubin) och virusmängd att finnas tillgängliga, även om detta inte är obligatoriskt. Skriftligt informerat samtycke kommer att ges före inkludering, eller, om det är lämpligt, användas från redan existerande kohortstudier.

   3.2. Uteslutningskriterier PLWH med en godkänd HBV-infektion kommer att betraktas som HIV-monoinfekterade personer. Individer yngre än 18 år kommer att exkluderas från analysen. Patienter med sociala tillstånd eller levnadsförhållanden som kan störa genomförandet av studien, som utredaren förväntar sig, såsom oförmåga att adekvat förstå studiens innehåll eller inte villiga att samarbeta kommer att uteslutas från studien. För Frankrike kommer patienter utan adekvat social trygghet att uteslutas.

   4. Studieförfaranden Alla deltagande PLWH kommer att rekryteras från de redan befintliga nationella kohorterna respektive definierade nätverk av specialiserade HIV-kliniker. Denna databas kommer att möjliggöra den första analysen av huruvida HDV-screening utfördes och göra det möjligt att fastställa HDV-prevalensen i de deltagande länderna samt studera riskfaktorer för HDV-överföring.

   Endast patienter som levde 2022 kommer att inkluderas i studien.

   5. Analysplan På grund av studiens observationella karaktär kan inga fördefinierade statistiska effektberäkningar göras. Beskrivande statistik kommer att användas.

   5.1 Epidemiologi

   • Prevalens av HDV bland HBV-saminfekterade PLWH

   • Beskrivning av populationer i riskzonen
   • Riskfaktorer för överföring

   Metoder:

   • Prevalens: Antal HDV-positiva personer i förhållande till alla HBV/HIV-individer i databasen.
   • Riskpopulationer och överföringsfaktorer: Beskrivande metoder kommer att användas för att undersöka populationer med risk och överföringsriskfaktorer.

   5.2 Definiera sjukdomsbördan

   • Bedömer frekvensen av HDV-positiva patienter med pågående HDV-replikation

   • Definiera leversjukdomsstadiet med icke-invasiva metoder (APRI, Fibroscan)

   Metoder:

   • HDV-replikation kommer att mätas med kommersiellt använda PCR-testsatser. Andelen HDV-serologiskt positiva individer med pågående viral replikation kommer att bestämmas. Detta kommer att samlas in för alla patienter med positiv HDV-serologi.

   • Leversjukdomsstadiet, som uttrycks av fibrosstadiet, kommer att bestämmas av APRI-poängen. Vidare kommer andra icke-invasiva avbildningstekniker, inklusive standard ultraljud samt Fibroscan att användas där det finns tillgängligt för att utvärdera graden av leversjukdom. Dessutom kommer standardlaboratorieparametrar (se eCRF-kodbok, bilaga xyz), som är en del av rutintestningen bland PLWH-kontrollbesök, att dokumenteras. Förändringar över tid kommer att utvärderas och sättas i relation till medicinsk bildbehandling, så långt det är möjligt.

     6. Återkallande av studie Patienter kommer att vara fria att när som helst och utan anledning återkalla sitt samtycke. Återkallande av samtycke kommer inte att påverka patientens rättigheter eller deras tillgång till fortsatt medicinsk vård eller behandling.

     7. Etik och forskningsstyrning 7.1 Etik Denna retrospektiva muti-nationella kohortanalys har lämnats in för etisk granskning till etikkommittén vid Bonns universitet.

   7.2 God klinisk praxis Det är den behandlande läkarens ansvar att säkerställa att insamlingen av alla diagnostiska tester och andra data för studien är i enlighet med principerna i Helsingforsdeklarationen och dess Tokyo, Venedig, Hongkong, Somerset West och Edinburgh ändringar, samt i överenskommelse med ytterligare lokalregionala lagar och förordningar. Studien ska genomföras enligt ICH-Good Clinical Practice (GCP) riktlinjer.

   7.3. Informerat samtycke Det är den lokala utredarens ansvar (inklusive personer med delegerad befogenhet att samtycka patienter) att erhålla ett skriftligt medgivande från varje patient som deltar i studien före registreringen. Mål, metoder, fördelar samt eventuella nackdelar med studien ska förklaras på ett begripligt sätt för patienten. Vidare måste patienten informeras om att det är frivilligt att delta i studien. Anmälan måste undertecknas av patienten och undertecknat skriftligt samtycke måste dokumenteras och en kopia bevaras för studiedokumentationen.

   7.4. Datahantering Datasäkerhet kommer att garanteras för alla patienter som deltar i studien. All datahantering kommer att utföras enligt GCP. Dataanalys kommer att utföras av Anders Boyd (samarbetande forskare;Amsterdam University Medical Centers) som genomför GCP.

   8. Milstolpar Patienterna som rekryteras är redan knutna till de olika centerplatserna och redan befintliga data finns tillgängliga. Efter skriftligt medgivande kan en retrospektiv analys av dessa uppgifter ske. Rekryteringen av patienter är planerad att pågå från mars 2024 till december 2024.

   9. Dataskydd Alla patientdata som används har redan samlats in och landsrelaterade databaser har upprättats. De inkluderade uppgifterna ska finnas inom den behandlande läkarens förvaring. Värdena som utvärderas i denna studie delas med de andra deltagande läkarna, även om data som innehåller personlig information är undantagna från detta. Insamlad data kommer att analyseras, utvärderas och presenteras i anonym form, vilket säkerställer konfidentialitet för patientdata gentemot tredje part.