HDV-Europe: A HDV prevalenciája és kimenetele a HIV/HBV együttfertőzésben

1.1 Háttér A hepatitis D-t egy hibás RNS-vírus okozza, amelyről ismert, hogy a legkisebb humán patogén vírusok közé tartozik. Mivel részben megosztja a vírust a hepatocitákba a HBV-vel, a koinfekció kötelező (1). A HBV-vel és HDV-vel való egyidejű fertőzés mellett előfordulhat egy már meglévő HBV-fertőzés felülfertőződéseként is (2). Bár a legtöbb akut fertőzés spontán felépül, jól leírják a krónikus betegséggé való progressziót (3). A HDV perzisztenciája a fibrózis felgyorsult progressziójához, végül cirrózishoz, valamint a hepatocelluláris karcinóma (HCC) kialakulásának fokozott kockázatához vezet (4, 5). A vírusos hepatitis B elleni immunizálás széles körben ismert megvalósíthatósága miatt a HDV-fertőzöttek száma a magas jövedelmű országokban meglehetősen alacsony. Mindazonáltal a krónikus HDV-fertőzés terhe világszerte magas, mivel a különböző tanulmányok 12 millióról 72 millióra becsülik a betegek számát (6-8).

A HIV-fertőzöttek (PLWH) alcsoportjában, akiknél általában fokozott a vírusos hepatitis megszerzésének kockázata, a HDV-fertőzöttek arányát a HIV/HBV-vel egyidejűleg fertőzöttek 10-20%-a között jelentették, régiónkénti eltérésekkel. valamint átviteli csoport. Különösen a HV-járvány korai szakaszában jelentették a HDV-fertőzések magasabb arányát a HIV/HBV-vel együtt fertőzött kábítószer-használók körében. A közelmúltban arról számoltak be, hogy a HIV-t kábítószer-injekcióval (PWID) elszenvedett emberekről a férfiakkal szexuális kapcsolatot tartó férfiakra (MSM) élnek át, és a HDV-fertőzések aránya körülbelül 8% (9). Minden HBV/HDV-fertőzéssel járó PLWH-ra jellemző a májbetegség gyorsabb progressziója (10), ami a dekompenzált cirrhosis arányának növekedését és a halálozási arány növekedését eredményezi (11, 12). Ezért a kötelező HDV-szűrést beépítették a jelenlegi EACS-irányelv ajánlásokba. A napi rutinból azonban még mindig hiányzik a tesztelés, még azokon a helyszíneken is, ahol a tesztelés könnyen elérhető és költségtérítéses. Ezenkívül a legtöbb HBV-vel egyidejűleg fertőzött PLWH-t tesztelik a kezdeti HBV-diagnóziskor, de miután antiretrovirális kezelésben részesülnek, amely általában tenofovir-alapú terápiát is tartalmaz, a HDV utóvizsgálatára nem kerül sor rutinszerűen.

1.2 Célkitűzés A projekt célja egy keresztmetszeti kohorsz-tanulmány felállítása (Franciaország, Németország, Hollandia, Lengyelország, Spanyolország, Svájc, Olaszország, Egyesült Királyság és Portugália), hogy értékelje az EACS-irányelveknek a HDV-tesztelésre vonatkozó végrehajtását. PLWH pozitív HbsAg-vel, és ezáltal értékelje a HDV-fertőzés prevalenciáját a HIV/HBV-vel együtt 2023-ban fertőzöttek körében, valamint a megfelelő kockázati tényezőket. A vizsgálaton túlmenően ez a tanulmány egy kohorszot és adatbázist is felállít a PLWH-k körében végzett jövőbeni HDV-vizsgálatokhoz, beleértve a klinikai, virológiai és laboratóriumi paramétereket.

1. Elemezze a HDV-tesztek arányát, és teszteléssel értékelje a HDV-fertőzés prevalenciáját.

a. A HDV korábbi szűrésének értékelése a vizsgálati helyszíneken meglévő adatok értékelésével.

b. A HDV prevalenciájának meghatározása európai PLWH és HBV együttes fertőzésben. 2. Adatbázis létrehozása az összes HBV/HDV koinfekcióval fertőzött PLWH-ról

1. A HDV koinfekció átviteli kockázati tényezőinek elemzése
2. Felméri a HDV-replikációban lévő HDV-pozitív betegek arányát.

3. Határozza meg a májbetegség állapotát APRI pontszám, fibroscan, ultrahang és rutin laboratóriumi vizsgálatok eredményei alapján.

   2. Kohorsz felépítés és módszerek 2.1 Általános Ebben a többközpontos kohorsz vizsgálatban dokumentált HIV/HBV-fertőzésben szenvedő betegeket (2 pozitív HBsAg > 6 hónapos intervallum és anti-HBc-pozitív mérés) értékelik a múltbeli HDV-szűrés szempontjából (az elmúlt 24 hónapban). ).

   A részvételre 18 éven felülieknek kell lenniük.

   2.2 Vizsgálóközpontok és betegek felhalmozása A reprezentatív adatok biztosítása érdekében minden kohorsz vagy klinikahálózat arra törekszik, hogy minden országban a HIV/HBV-vel egyidejűleg fertőzött egyének legalább 20%-ának megfelelő mintát vegyen fel. Franciaországban, Svájcban, Olaszországban és Hollandiában már vannak jól megalapozott nemzeti kohorszok, amelyek a saját országukban az összes PLWH több mint 50%-át teszik ki. A többi országban (Németország, Spanyolország, Lengyelország, Portugália, Egyesült Királyság) jól meghatározott kohorszok léteznek speciális HIV-klinikákban vagy HIV-központok hálózatai, amelyek lehetővé teszik a megfelelő toborzást. A résztvevők összlétszáma a tervek szerint eléri a legalább 8000 HIV/HBV-fertőzött személyt. Becslések szerint 800 000 PLWH a következő 9 országban: Spanyolország 150 00, Franciaország 190 000, Németország 93 000, Anglia 106 000, Portugália 61 000, Olaszország 140 000, Lengyelország 20 000, Svájc 16 000, Hollandia 24 000, és a becsült HBV-prevalencia 5%, ez körülbelül 40 000 HIV/HBV-fertőzött személyt jelentene. A jelenlegi adatok szerint a HIV/HBV-vel egyidejűleg fertőzött PLWH-k 20%-a várhatóan HDV-fertőzésben szenved, ami 8000 vizsgálathoz szükséges egyént jelent. Ennek garantálnia kell a reprezentatív mintanagyságot, és rendkívül jelentős európai csoportot jelentene a jövőbeni HDV-vizsgálatok számára.

   2.3 Gyűjtési cél 8000 HIV/HBV-vel egyidejűleg fertőzött egyénből álló csoport, akik szerológiai HDV-szűrési bizonyítékokkal rendelkeznek.

   3. Beteg felvételi és kizárási kritériumok 3.1. Bevonási kritériumok Dokumentált HIV-fertőzés aktuális Hepatitis B fertőzéssel, akik szerológiailag pozitívak HBSAg-re Mind a HIV-, mind a HBV-fertőzést HIV ELISA-val és HBV HBsAg-teszttel kell igazolni (2 pozitív mérés). HBsAg > 6 hónapos intervallum). A vírusterhelési eredmények bekerülnek az elemzésekbe, de nem részei a felvételi kritériumoknak.

   Mivel a betegeket retrospektíven veszik be, a májenzimekre (transzaminázok, gamma GT, AP, bilirubin) és a vírusterhelésre vonatkozó adatok állnak majd rendelkezésre, bár ez nem kötelező. A felvételt megelőzően írásos beleegyezést kell megadni, vagy adott esetben a már meglévő kohorszvizsgálatokból kell felhasználni.

   3.2. Kizárási kritériumok A tisztázott HBV-fertőzéssel rendelkező PLWH-t HIV-monofertőzöttnek kell tekinteni. A 18 évnél fiatalabb személyeket kizárják az elemzésből. A vizsgálatból kizárják azokat a betegeket, akiknek bármilyen szociális állapota vagy életkörülménye megzavarhatja a vizsgálat lefolytatását, a vizsgáló előrejelzése szerint, például nem képesek megfelelően megérteni a vizsgálat tartalmát vagy nem hajlandók együttműködni. Franciaországban a megfelelő társadalombiztosítással nem rendelkező betegek kizárásra kerülnek.

   4. Tanulmányi eljárások Minden résztvevő PLWH-t a már meglévő nemzeti kohorszokból és speciális HIV-klinikák meghatározott hálózataiból vesznek fel. Ez az adatbázis lehetővé teszi annak kezdeti elemzését, hogy elvégezték-e a HDV-szűrést, és lehetővé teszi a HDV-prevalencia meghatározását a részt vevő országokban, valamint a HDV-átvitel kockázati tényezőinek tanulmányozását.

   Csak azokat a betegeket vonják be a vizsgálatba, akik 2022-ben éltek.

   5. Elemzési terv A vizsgálat megfigyeléses jellege miatt előre meghatározott statisztikai teljesítményszámítások nem végezhetők. Leíró statisztikákat használunk.

   5.1 Epidemiológia

   • A HDV prevalenciája a HBV-vel egyidejűleg fertőzött PLWH-k körében

   • A veszélyeztetett populációk leírása
   • Transzmissziós kockázati tényezők

   Mód:

   • Prevalencia: A HDV-pozitív személyek száma az adatbázisban szereplő összes HBV/HIV egyedhez viszonyítva.
   • Kockázati populációk és átviteli tényezők: Leíró módszereket fognak alkalmazni a veszélyeztetett populációk és az átviteli kockázati tényezők vizsgálatára.

   5.2 Határozza meg a betegség terhét

   • Felméri a HDV-replikációban lévő HDV-pozitív betegek arányát

   • A májbetegség stádiumának meghatározása non-invazív módszerekkel (APRI, Fibroscan)

   Mód:

   • A HDV-replikációt kereskedelmi forgalomban használt PCR-tesztelő készletekkel mérik. Meg kell határozni azon HDV szerológiailag pozitív egyének arányát, akiknél a vírus replikációja folyamatban van. Ezt minden pozitív HDV-szerológiai beteg esetében összegyűjtik.

   • A májbetegség stádiumát, amelyet a fibrózis stádium fejez ki, az APRI pontszám határozza meg. Ezen túlmenően más, nem invazív képalkotó technikákat is alkalmaznak, beleértve a standard ultrahangot, valamint a Fibroscant, ahol rendelkezésre állnak a májbetegség mértékének értékelésére. Ezen túlmenően dokumentálni kell a szabványos laboratóriumi paramétereket (lásd: eCRF kódkönyv, xyz melléklet), amelyek a PLWH-ellenőrzési látogatások során végzett rutinvizsgálatok részét képezik. Az idő múlásával bekövetkező változásokat értékelni kell, és lehetőség szerint az orvosi képalkotással összefüggésbe kell hozni.

     6. A vizsgálat visszavonása A betegek bármikor és indoklás nélkül visszavonhatják hozzájárulásukat. A beleegyezés visszavonása nem érinti a beteg jogait, illetve a folyamatos orvosi ellátáshoz vagy kezeléshez való hozzáférését.

     7. Etika és kutatásirányítás 7.1 Etika Ezt a retrospektív, nemzetközi kohorsz elemzést etikai felülvizsgálatra benyújtották a Bonni Egyetem etikai bizottságához.

   7.2 Helyes klinikai gyakorlat A kezelőorvos felelőssége annak biztosítása, hogy a vizsgálathoz szükséges összes diagnosztikai teszt és egyéb adat összegyűjtése összhangban legyen a Helsinki és Tokió, Velence, Hongkong, Somerset West és Edinburgh nyilatkozatában foglalt elvekkel. módosításokat, valamint a további helyi regionális törvényekkel és rendeletekkel egyetértésben. A vizsgálatot az ICH-Good Clinical Practice (GCP) irányelvei szerint kell elvégezni.

   7.3. Tájékoztatott beleegyezés A helyi vizsgáló (beleértve a betegek beleegyezésére felhatalmazott személyeket is) felelőssége, hogy a vizsgálatban részt vevő valamennyi betegtől írásos beleegyezést szerezzen a felvétel előtt. A vizsgálat célját, módszereit, előnyeit és lehetséges hátrányait a beteg számára érthető módon kell elmagyarázni. Továbbá a pácienst tájékoztatni kell arról, hogy a vizsgálatba való beiratkozás önkéntes. A beiratkozást a betegnek alá kell írnia, az aláírt írásos beleegyezést dokumentálni kell, és egy példányt meg kell őrizni a vizsgálati dokumentációhoz.

   7.4. Adatkezelés Az adatbiztonság minden, a vizsgálatban részt vevő beteg számára biztosított. Minden adatkezelés az ÁSZF szerint történik. Az adatelemzést Anders Boyd (együttműködő tudós; Amszterdami Egyetem Orvosi Központjai) végzi a GCP-nek.

   8. Mérföldkövek A toborzás alatt álló betegek már hozzá vannak kötve a különböző központokhoz, és már meglévő adatok állnak rendelkezésre. A beleegyezés megírása után ezeknek az adatoknak a visszamenőleges elemzésére kerülhet sor. A betegek toborzása a tervek szerint 2024 márciusától 2024 decemberéig tart.

   9. Adatvédelem Minden felhasznált betegadatot már összegyűjtöttek, és országhoz kapcsolódó adatbázisokat hoztak létre. A mellékelt adatoknak a kezelőorvos által őrzöttnek kell lenniük. Az ebben a vizsgálatban kiértékelt értékeket megosztjuk a többi részt vevő orvossal, bár a személyes adatokat tartalmazó adatok ki vannak zárva ebből. Az összegyűjtött adatokat anonim formában elemzik, értékelik és bemutatják, biztosítva a betegek adatainak harmadik fél felé történő bizalmas kezelését.