HDV-Europe: Prevalence a výsledek HDV u HIV/HBV koinfekce

1.1 Pozadí Hepatitida D je způsobena defektním RNA-virem, o kterém je známo, že patří mezi nejmenší lidské patogenní viry. Protože částečně sdílí vstup viru do hepatocytů s HBV, je koinfekce povinná (1). Kromě současné infekce HBV a HDV se může vyskytnout také ve smyslu superinfekce k již existující infekci HBV (2). Ačkoli se většina akutních infekcí spontánně zotaví, je dobře popsána progrese do chronického onemocnění (3). Přetrvávání HDV vede ke zrychlené progresi fibrózy a posléze k cirhóze a také ke zvýšenému riziku rozvoje hepatocelulárního karcinomu (HCC) (4, 5). S široce zavedenou proveditelností imunizace proti virové hepatitidě B je počet infekcí HDV v zemích s vysokými příjmy poměrně nízký. Nicméně zátěž chronickou HDV infekcí je celosvětově vysoká, protože různé studie odhadují počet pacientů od 12 milionů až po 72 milionů [6-8].

V podskupině lidí žijících s HIV (PLWH), kteří jsou obecně vystaveni zvýšenému riziku virové hepatitidy, byla hlášena míra infekce HDV mezi 10 % až 20 % lidí koinfikovaných HIV/HBV, s odchylkami podle regionu. stejně jako přenosová skupina. Zejména na začátku epidemie HV byly hlášeny vyšší počty HDV u uživatelů drog koinfikovaných HIV/HBV. V poslední době byl hlášen posun od lidí, kteří získali HIV injekčními drogami (PWID) k mužům, kteří mají sex s muži (MSM), s mírou koinfekce HDV kolem 8 % (9). Společné pro všechny PLWH s koinfekcí HBV/HDV je rychlejší progrese onemocnění jater (10), což má za následek zvýšený výskyt dekompenzované cirhózy a vyšší mortalitu (11, 12). Proto byl povinný screening na HDV implementován do současných doporučení EACS guidelines. Stále však existuje nedostatek testování v každodenní rutině, a to i na místech, kde je testování snadno dostupné a hrazené. Navíc většina PLWH, kteří jsou koinfikovaní HBV, je testována při počáteční diagnóze HBV, ale po nasazení antiretrovirové léčby, která obvykle zahrnuje terapii založenou na tenofoviru, se následné testování HDV rutinně neprovádí.

1.2 Cíl Cílem tohoto projektu je vytvořit průřezovou kohortovou studii (Francie, Německo, Nizozemsko, Polsko, Španělsko, Švýcarsko, Itálie, Spojené království a Portugalsko) za účelem posouzení implementace pokynů EACS pro testování HDV mezi PLWH s pozitivním HbsAg a tím vyhodnotit prevalenci infekce HDV mezi koinfikovanými HIV/HBV v roce 2023, jakož i odpovídající rizikové faktory. Kromě samotného testování tato studie také vytvoří kohortu a databázi pro budoucí studie HDV mezi PLWH, včetně klinických, virologických a laboratorních parametrů.

1. Analyzujte míru testování HDV a testováním vyhodnoťte prevalenci HDV infekce.

A. Vyhodnocení dřívějšího screeningu HDV posouzením existujících dat na studijních místech.

b. Stanovení prevalence HDV u evropské koinfekce PLWH a HBV. 2. Nastavení databáze všech PLWH s koinfekcí HBV/HDV

1. Analýza rizikových faktorů přenosu pro koinfekci HDV
2. Hodnotí míru HDV pozitivních pacientů s probíhající replikací HDV.

3. Definujte stav onemocnění jater pomocí skóre APRI, fibroscanu, ultrazvuku a výsledků rutinních laboratorních testů.

   2. Uspořádání kohorty a metody 2.1 Obecně V této multicentrické kohortové studii budou pacienti s dokumentovanou HIV/HBV koinfekcí (2 měření pozitivní HBsAg > 6měsíční interval a Anti-HBc-pozitivní) hodnoceni pro minulý screening HDV (posledních 24 měsíců ).

   Způsobilí účastníci musí být starší 18 let.

   2.2 Studijní centra a shromažďování pacientů Aby byla zajištěna reprezentativní data, bude se každá kohorta nebo síť klinik snažit zapsat vzorek o velikosti alespoň 20 % všech jedinců koinfikovaných HIV/HBV v každé zemi. Francie, Švýcarsko, Itálie a Nizozemsko již mají dobře zavedené národní kohorty, které představují více než 50 % všech osob žijících s lidmi s lidmi, kteří žijí s lidmi v jejich příslušných zemích. Ve zbývajících zemích (Německo, Španělsko, Polsko, Portugalsko, Spojené království) existují dobře definované kohorty ve specializovaných HIV klinikách nebo sítích HIV center, které umožňují dostatečný nábor. Celkový počet účastníků je plánován tak, aby dosáhl minimálně 8000 HIV/HBV koinfikovaných osob. S odhadem 800 000 PLWH v následujících 9 zemích: Španělsko 150,00, Francie 190 000, Německo 93 000, Anglie 106 000, Portugalsko 61 000, Itálie 140 000, Polsko 20 000, Švýcarsko 16 000, Nizozemsko 24 000 a odhadovaná prevalence HBV 5 %, to by vedlo ke skupině přibližně 40 000 jedinců koinfikovaných HIV/HBV. Podle současných údajů se očekává, že 20 % HIV/HBV koinfikovaných PLWH bude mít infekci HDV, což by mělo přidat až 8 000 jedinců, které by bylo potřeba studovat. To by mělo zaručit reprezentativní velikost vzorku a představovalo by vysoce smysluplnou evropskou kohortu pro budoucí studie HDV.

   2.3 Akruální cíl Skupina 8000 jedinců koinfikovaných HIV/HBV se sérologickým screeningem HDV.

   3. Kritéria zahrnutí a vyloučení pacientů 3.1 Kritéria zahrnutí Zdokumentovaná infekce HIV se současnou infekcí hepatitidou B, kteří jsou sérologicky pozitivní na HBSAg Infekce HIV i HBV musí být potvrzeny testem HIV ELISA a HBV HBsAg testováním (2 pozitivní měření HBsAg > 6měsíční interval). Výsledky virové zátěže budou zahrnuty do analýz, ale nejsou součástí kritérií pro zařazení.

   Vzhledem k tomu, že pacienti jsou zařazováni zpětně, budou k dispozici údaje o jaterních enzymech (transaminázy, gama GT, AP, bilirubin) a virové náloži, i když nejsou povinné. Před zařazením bude poskytnut písemný informovaný souhlas, nebo, je-li to vhodné, bude použit z již existujících kohortových studií.

   3.2. Kritéria vyloučení PLWH s prokázanou infekcí HBV budou považováni za osoby infikované HIV. Jednotlivci mladší 18 let budou z analýzy vyloučeni. Ze studie budou vyloučeni pacienti s jakýmkoli sociálním stavem nebo životními okolnostmi, které mohou narušovat provádění studie, jak předpokládá zkoušející, jako například neschopnost adekvátně porozumět obsahu studie nebo neochotní spolupracovat. Pro Francii budou vyloučeni pacienti bez dostatečného sociálního zabezpečení.

   4. Postupy studie Všichni zúčastnění PLWH budou rekrutováni z již existujících národních kohort a definovaných sítí specializovaných HIV klinik. Tato databáze umožní prvotní analýzu toho, zda byl proveden screening HDV, a umožní určit prevalenci HDV v zúčastněných zemích a rovněž rizikové faktory studie pro přenos HDV.

   Do studie budou zařazeni pouze pacienti, kteří byli naživu v roce 2022.

   5. Plán analýzy Vzhledem k observační povaze studie nelze provést žádné předem definované statistické výpočty síly. Bude použita popisná statistika.

   5.1 Epidemiologie

   • Prevalence HDV mezi PLWH koinfikovanými HBV

   • Popis ohrožených populací
   • Rizikové faktory přenosu

   Metody:

   • Prevalence: Počet HDV pozitivních osob ve vztahu ke všem HBV/HIV jedincům v databázi.
   • Rizikové populace a faktory přenosu: Ke zkoumání rizikových populací a rizikových faktorů přenosu budou použity deskriptivní metody.

   5.2 Definujte zátěž nemocí

   • Posuzuje míru HDV-pozitivních pacientů s probíhající replikací HDV

   • Definujte stadium onemocnění jater neinvazivními metodami (APRI, Fibroscan)

   Metody:

   • HDV-replikace bude měřena komerčně používanými PCR-testovacími soupravami. Bude stanoven podíl HDV sérologicky pozitivních jedinců s probíhající virovou replikací. Ta bude shromažďována u všech pacientů s pozitivní sérologií HDV.

   • Stádium onemocnění jater, které je vyjádřeno stadiem fibrózy, bude určeno APRI skóre. Kromě toho budou k vyhodnocení stupně jaterního onemocnění použity další neinvazivní zobrazovací techniky, včetně standardního ultrazvuku a Fibroscanu. Kromě toho budou dokumentovány standardní laboratorní parametry (viz, číselník eCRF, příloha xyz), které jsou součástí rutinního testování při kontrolních návštěvách PLWH. Změny v průběhu času budou vyhodnoceny a dány do souvislosti s lékařským zobrazováním, pokud je to možné.

     6. Odvolání studie Pacienti budou moci svůj souhlas kdykoli a bez jakéhokoli důvodu odvolat. Odvolání souhlasu neovlivní práva pacienta ani jeho přístup k pokračující lékařské péči nebo léčbě.

     7. Etika a řízení výzkumu 7.1 Etika Tato retrospektivní nadnárodní kohortová analýza byla předložena k etickému posouzení etické komisi na Univerzitě v Bonnu.

   7.2 Správná klinická praxe Je odpovědností ošetřujícího lékaře zajistit, aby sběr všech diagnostických testů a dalších údajů pro studii byl v souladu se zásadami Helsinské deklarace a jejich Tokia, Benátek, Hongkongu, Somerset West a Edinburghu. novel, jakož i v souladu s dalšími lokoregionálními zákony a vyhláškami. Studie by měla být provedena podle pokynů ICH-Good Clinical Practice (GCP).

   7.3. Informovaný souhlas Je odpovědností místního zkoušejícího (včetně osob s delegovanou pravomocí udělovat souhlas pacientům) získat písemný souhlas od každého pacienta účastnícího se studie před zařazením. Pacientovi musí být srozumitelným způsobem vysvětlen cíl, metody, výhody i případné nevýhody studie. Dále musí být pacient informován, že zařazení do studie je dobrovolné. Zápis musí být podepsán pacientem a podepsaný písemný souhlas musí být zdokumentován a kopie musí být uchována pro soubor dokumentace studie.

   7.4. Správa dat Bezpečnost dat bude zajištěna pro všechny pacienty účastnící se studie. Veškerá správa dat bude prováděna podle GCP. Analýzu dat provede Anders Boyd (spolupracující vědec; Medical Centers Amsterdamské univerzity) vedoucí GCP.

   8. Milníky Přijímaní pacienti jsou již navázáni na různá centra a jsou k dispozici již existující údaje. Po písemném souhlasu může být provedena zpětná analýza těchto údajů. Nábor pacientů je plánován na období od března 2024 do prosince 2024.

   9. Ochrana dat Všechna data o pacientech, která se používají, již byla shromážděna a byly vytvořeny databáze týkající se zemí. Zahrnuté údaje musí uchovávat ošetřující lékaři. Hodnoty, které jsou v této studii hodnoceny, jsou sdíleny s ostatními zúčastněnými lékaři, ačkoli data obsahující osobní údaje jsou z toho vyloučeny. Shromážděná data budou analyzována, vyhodnocena a prezentována v anonymní podobě, čímž je zajištěna důvěrnost dat pacientů vůči třetím stranám.