HDV-Europa: prevalenza ed esiti dell’HDV nella coinfezione HIV/HBV

1.1 Contesto L'epatite D è causata da un virus RNA difettoso, noto per essere uno dei più piccoli virus patogeni per l'uomo. Poiché condivide in parte l'ingresso virale negli epatociti con l'HBV, è obbligatoria una coinfezione (1). Oltre all'infezione simultanea da HBV e HDV, può verificarsi anche una sovrainfezione di un'infezione preesistente da HBV (2). Sebbene la maggior parte delle infezioni acute si risolvano spontaneamente, è ben descritta la progressione verso la malattia cronica (3). La persistenza dell'HDV porta ad una progressione accelerata della fibrosi e infine alla cirrosi e ad un aumento del rischio di sviluppare anche un carcinoma epatocellulare (HCC) (4, 5). Data la fattibilità ampiamente consolidata dell’immunizzazione contro l’epatite virale B, il numero di infezioni da HDV nei paesi ad alto reddito è piuttosto basso. Tuttavia, il peso dell’infezione cronica da HDV in tutto il mondo è elevato, poiché diversi studi stimano il numero di pazienti da 12 milioni a 72 milioni (6-8).

Nel sottogruppo di persone che vivono con l’HIV (PLWH), che hanno un rischio maggiore di contrarre l’epatite virale in generale, sono stati segnalati tassi di infezione da HDV tra il 10% e il 20% delle persone coinfette da HIV/HBV, con variazioni a seconda della regione. così come il gruppo di trasmissione. In particolare, all’inizio dell’epidemia di HV sono stati segnalati tassi più elevati di HDV tra i consumatori di droga coinfetti da HIV/HBV. Più recentemente, è stato segnalato uno spostamento dalle persone che hanno contratto l’HIV attraverso l’iniezione di farmaci (PWID) agli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini (MSM), con tassi di coinfezione da HDV di circa l’8% (9). Comune a tutte le PLWH con coinfezione HBV/HDV è una progressione più rapida della malattia epatica (10), con conseguente aumento dei tassi di cirrosi scompensata e mortalità più elevata (11, 12). Pertanto, lo screening obbligatorio per l’HDV è stato implementato nelle attuali raccomandazioni delle linee guida EACS. Tuttavia, mancano ancora i test nella routine quotidiana, anche nei siti in cui i test sono facilmente accessibili e rimborsati. Inoltre, la maggior parte dei PLWH coinfetti con l'HBV vengono testati alla diagnosi iniziale dell'HBV, ma dopo essere stati sottoposti a trattamento antiretrovirale, che di solito include una terapia a base di tenofovir, un test di follow-up per l'HDV non viene effettuato di routine.

1.2 Obiettivo Lo scopo di questo progetto è quello di avviare uno studio di coorte trasversale (Francia, Germania, Paesi Bassi, Polonia, Spagna, Svizzera, Italia, Regno Unito e Portogallo) per valutare l'implementazione delle linee guida EACS per i test HDV tra PLWH con HbsAg positivo e quindi valutare la prevalenza dell'infezione da HDV tra i coinfetti HIV/HBV nel 2023, nonché i corrispondenti fattori di rischio. Oltre al test stesso, questo studio creerà anche una coorte e un database per futuri studi sull'HDV tra PLWH, compresi parametri clinici, virologici e di laboratorio.

1. Analizzare il tasso di test per l’HDV e valutare la prevalenza dell’infezione da HDV mediante test.

UN. Valutazione del precedente screening dell'HDV valutando i dati esistenti nei siti di studio.

B. Determinazione della prevalenza dell'HDV nella coinfezione europea da PLWH e HBV. 2. Creazione di un database di tutte le PLWH con coinfezione HBV/HDV

1. Analisi dei fattori di rischio di trasmissione per coinfezione da HDV
2. Valuta il tasso di pazienti positivi all’HDV con replicazione dell’HDV in corso.

3. Definire lo stato di malattia epatica in base al punteggio APRI, al fibroscan, agli ultrasuoni e ai risultati dei test di laboratorio di routine.

   2. Disegno e metodi di coorte 2.1 Generale In questo studio di coorte multicentrico i pazienti con documentata coinfezione da HIV/HBV (2 misurazioni di HBsAg positivo > intervallo di 6 mesi e Anti-HBc positivo) saranno valutati per precedenti screening HDV (ultimi 24 mesi ).

   I partecipanti idonei devono avere almeno 18 anni.

   2.2 Centri di studio e reclutamento di pazienti Per garantire dati rappresentativi, ciascuna coorte o rete clinica mirerà ad arruolare un campione pari ad almeno il 20% di tutti gli individui coinfetti con HIV/HBV in ciascun paese. Francia, Svizzera, Italia e Paesi Bassi dispongono già di gruppi nazionali ben consolidati che rappresentano oltre il 50% di tutte le PLWH nei rispettivi paesi. Nei restanti paesi (Germania, Spagna, Polonia, Portogallo, Regno Unito) esistono gruppi ben definiti in cliniche specializzate nell'HIV o reti di centri HIV, che consentono un reclutamento sufficiente. Si prevede che il numero complessivo dei partecipanti raggiunga almeno 8.000 persone coinfette con HIV/HBV. Con una stima di 800.000 PLWH nei seguenti 9 paesi: Spagna 150.00, Francia 190.000, Germania 93.000, Inghilterra 106.000, Portogallo 61.000, Italia 140.000, Polonia 20.000, Svizzera 16.000, Paesi Bassi 24.000 e una prevalenza stimata di HBV del 5%, ciò porterebbe a una coorte di circa 40.000 individui coinfetti da HIV/HBV. Secondo i dati attuali, si prevede che il 20% delle persone sieropositive coinfettate con HIV/HBV abbiano un'infezione da HDV, per un totale di 8.000 individui da studiare. Ciò dovrebbe garantire una dimensione del campione rappresentativo e rappresenterebbe una coorte europea altamente significativa per i futuri studi sull’HDV.

   2.3 Obiettivo di accrual Una coorte di 8000 individui coinfetti con HIV/HBV con evidenza sierologica di screening HDV.

   3. Criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti 3.1 Criteri di inclusione Infezione da HIV documentata con attuale infezione da epatite B, che sono sierologicamente positivi per HBSAg Sia l'infezione da HIV che quella da HBV devono essere confermate mediante HIV ELISA e test HBsAg dell'HBV (2 misurazioni di pazienti positivi HBsAg > intervallo di 6 mesi). I risultati della carica virale saranno inclusi nelle analisi, ma non fanno parte dei criteri di inclusione.

   Poiché i pazienti vengono arruolati in modo retrospettivo, saranno disponibili dati sugli enzimi epatici (transaminasi, gamma GT, AP, bilirubina) e sulla carica virale, sebbene ciò non sia obbligatorio. Il consenso informato scritto verrà fornito prima dell'inclusione o, se adeguato, utilizzato da studi di coorte preesistenti.

   3.2. Criteri di esclusione Le persone sieropositive con un'infezione da HBV eliminata saranno considerate persone monoinfette da HIV. Gli individui di età inferiore a 18 anni saranno esclusi dall'analisi. I pazienti con condizioni sociali o circostanze di vita che potrebbero interferire con lo svolgimento dello studio, come previsto dallo sperimentatore, come l'incapacità di comprendere adeguatamente il contenuto dello studio o la non disponibilità a collaborare, saranno esclusi dallo studio. Per la Francia saranno esclusi i pazienti senza un’adeguata sicurezza sociale.

   4. Procedure di studio Tutte le persone sieropositive partecipanti saranno reclutate rispettivamente dalle coorti nazionali già esistenti e dalle reti definite di cliniche specializzate nell'HIV. Questo database consentirà l'analisi iniziale se è stato eseguito lo screening dell'HDV e consentirà di determinare la prevalenza dell'HDV nei paesi partecipanti, nonché di studiare i fattori di rischio per la trasmissione dell'HDV.

   Saranno inclusi nello studio solo i pazienti che erano vivi nel 2022.

   5. Piano di analisi A causa della natura osservativa dello studio non è possibile effettuare calcoli di potenza statistica predefiniti. Verranno utilizzate statistiche descrittive.

   5.1 Epidemiologia

   • Prevalenza dell'HDV tra le persone contagiate coinfettate con HBV

   • Descrizione delle popolazioni a rischio
   • Fattori di rischio di trasmissione

   Metodi:

   • Prevalenza: numero di persone HDV positive rispetto a tutti gli individui HBV/HIV del database.
   • Popolazioni a rischio e fattori di trasmissione: verranno utilizzati metodi descrittivi per studiare le popolazioni a rischio e i fattori di rischio di trasmissione.

   5.2 Definire il carico di malattia

   • Valuta il tasso di pazienti HDV positivi con replicazione dell'HDV in corso

   • Definire lo stadio della malattia epatica mediante metodi non invasivi (APRI, Fibroscan)

   Metodi:

   • La replicazione dell'HDV sarà misurata mediante kit di test PCR utilizzati in commercio. Verrà determinata la percentuale di individui positivi sierologicamente all'HDV con replicazione virale in corso. Questo verrà raccolto per tutti i pazienti con sierologia HDV positiva.

   • Lo stadio della malattia epatica, espresso dallo stadio della fibrosi, sarà determinato dal punteggio APRI. Inoltre, ove disponibili, verranno utilizzate altre tecniche di imaging non invasive, tra cui l'ecografia standard e il Fibroscan, per valutare il grado di malattia epatica. Inoltre, saranno documentati i parametri standard di laboratorio (vedi codebook eCRF, allegato xyz), che fanno parte dei test di routine durante le visite di controllo PLWH. I cambiamenti nel tempo verranno valutati e messi in relazione all'imaging medico, per quanto disponibile.

     6. Ritiro dallo studio I pazienti saranno liberi di revocare il proprio consenso in qualsiasi momento e senza alcuna motivazione. La revoca del consenso non pregiudicherà i diritti del paziente o il suo accesso a cure o trattamenti medici continuativi.

     7. Etica e governance della ricerca 7.1 Etica Questa analisi retrospettiva di coorte multinazionale è stata sottoposta a revisione etica al comitato etico dell'Università di Bonn.

   7.2 Buona pratica clinica È responsabilità del medico curante garantire che la raccolta di tutti i test diagnostici e altri dati per lo studio sia conforme ai principi della dichiarazione di Helsinki e delle sue città di Tokyo, Venezia, Hong Kong, Somerset West ed Edimburgo modifiche, nonché in accordo con le ulteriori leggi e regolamenti loco-regionali. Lo studio deve essere condotto secondo le linee guida ICH-Good Clinical Practice (GCP).

   7.3. Consenso informato È responsabilità dello sperimentatore locale (comprese le persone con autorità delegata a dare il consenso ai pazienti) ottenere un consenso scritto da ciascun paziente che partecipa allo studio prima dell'arruolamento. Obiettivo, metodi, vantaggi ed eventuali svantaggi dello studio devono essere spiegati in modo comprensibile al paziente. Inoltre, il paziente deve essere informato che l'arruolamento nello studio è volontario. L'iscrizione deve essere firmata dal paziente e il consenso scritto firmato deve essere documentato e una copia deve essere conservata per il file della documentazione dello studio.

   7.4. Gestione dei dati La sicurezza dei dati sarà garantita per tutti i pazienti che partecipano allo studio. Tutta la gestione dei dati verrà eseguita secondo GCP. L'analisi dei dati sarà eseguita da Anders Boyd (scienziato collaboratore; Amsterdam University Medical Centers) che conduce GCP.

   8. Milestones I pazienti in fase di reclutamento sono già legati alle diverse sedi dei centri e sono disponibili dati preesistenti. Dopo aver scritto il consenso, può aver luogo un'analisi retrospettiva di questi dati. Si prevede che il reclutamento dei pazienti durerà da marzo 2024 a dicembre 2024.

   9. Protezione dei dati Tutti i dati dei pazienti utilizzati sono già stati raccolti e sono stati creati database relativi ai paesi. I dati inclusi devono essere conservati dai medici curanti. I valori valutati in questo studio sono condivisi con gli altri medici partecipanti, sebbene da questo siano esclusi i dati contenenti informazioni personali. I dati raccolti verranno analizzati, valutati e presentati in forma anonima, garantendo la riservatezza dei dati dei pazienti nei confronti di terzi.