HDV-ヨーロッパ: HIV/HBV 同時感染における HDV の有病率と転帰

1.1 背景 D 型肝炎は、ヒトの病原性ウイルスの中で最も小さいことが知られている欠陥 RNA ウイルスによって引き起こされます。 HBV は肝細胞へのウイルスの侵入を部分的に共有しているため、同時感染が必須です (1)。 HBV と HDV の同時感染のほかに、既存の HBV 感染への重複感染という意味でも発生する可能性があります (2)。 急性感染症のほとんどは自然に回復しますが、慢性疾患への進行については十分に説明されています(3)。 HDV の持続は線維症の進行を加速させ、最終的には肝硬変を引き起こし、肝細胞癌 (HCC) を発症するリスクも増加させます (4、5)。 ウイルス性 B 型肝炎に対する予防接種の実現可能性が広く確立されているため、高所得国における HDV 感染者数は非常に少なくなっています。 それにもかかわらず、さまざまな研究で患者数が 1,200 万人から最大 7,200 万人と推定されているように、世界中で慢性 HDV 感染症の負担は大きくなっています (6-8)。

一般にウイルス性肝炎のリスクが高い HIV 感染者サブグループ (PLWH) では、HDV 感染率は HIV/HBV 重複感染者の 10% ～ 20% と報告されていますが、地域によってばらつきがあります。送信グループも同様です。 特に、HV 流行の初期には、HIV/HBV 重複感染薬物使用者において HDV 罹患率が高いことが報告されています。 最近では、薬物注射 (PWID) によって HIV に感染した人々から、男性と性行為を行う男性 (MSM) への移行が報告されており、HDV 同時感染率は約 8% です (9)。 HBV/HDV 重複感染を伴うすべての PLWH に共通するのは、肝疾患の進行がより急速であることであり (10)、その結果、非代償性肝硬変の発生率が増加し、死亡率が高くなります (11、12)。 したがって、HDV の必須スクリーニングが現在の EACS ガイドラインの推奨事項に組み込まれました。 しかし、検査が簡単に受けられ、費用が支払われる施設であっても、日常的な検査は依然として不足しています。 さらに、HBV に重感染している PLWH のほとんどは、最初の HBV 診断時に検査を受けますが、通常テノホビルベースの治療を含む抗レトロウイルス治療を受けた後は、HDV の追跡検査は定期的に行われません。

1.2 目的 このプロジェクトの目的は、横断的コホート研究 (フランス、ドイツ、オランダ、ポーランド、スペイン、スイス、イタリア、英国、ポルトガル) を設定し、HDV テストの EACS ガイドラインの実施状況を評価することです。 HbsAg 陽性の PLWH を使用して、2023 年の HIV/HBV 重複感染者における HDV 感染の有病率と、対応する危険因子を評価します。 検査自体に加えて、この研究は、臨床的、ウイルス学的および検査上のパラメーターを含む、PLWH 間の将来の HDV 研究のためのコホートとデータベースも構築します。

1. HDV 検査の実施率を分析し、検査による HDV 感染の蔓延を評価します。

ａ．研究施設における既存のデータを評価することによる、HDV の以前のスクリーニングの評価。

b.ヨーロッパのPLWHとHBVの同時感染におけるHDV有病率の決定。 2. HBV/HDV 同時感染を伴うすべての PLWH のデータベースのセットアップ

1. HDV 同時感染の伝播リスク要因の分析
2. HDV 複製が進行中の HDV 陽性患者の割合を評価します。

3. APRI スコア、フィブロスキャン、超音波検査、および定期的な臨床検査結果によって肝疾患の状態を定義します。

   2. コホート設計と方法 2.1 概要 この多施設コホート研究では、HIV/HBV 重複感染が証明されている患者（HBs 抗原陽性が 6 か月以上の間隔で 2 回測定され、抗 HBc 陽性）が、過去の HDV スクリーニング（過去 24 か月）について評価されます。 ）。

   参加資格は 18 歳以上である必要があります。

   2.2 研究センターと患者の増加 代表的なデータを確保するために、各コホートまたは診療所ネットワークは、各国のすべての HIV/HBV 重複感染者の少なくとも 20% のサンプルサイズを登録することを目指します。 フランス、スイス、イタリア、オランダには、すでに確立された国家コホートがあり、それぞれの国のPLWH全体の50％以上を占めています。 残りの国（ドイツ、スペイン、ポーランド、ポルトガル、英国）では、専門の HIV クリニックまたは HIV センターのネットワークに明確に定義されたコホートが存在し、十分な人材の採用が可能です。 参加者の総数は少なくとも 8,000 人の HIV/HBV 重複感染者に達することが計画されています。 次の 9 か国では 800,000 PLWH と推定されています: スペイン 150,000、 フランス 190,000、ドイツ 93,000、イギリス 106,000、 ポルトガル 61,000、イタリア 140,000、 ポーランド 20,000 人、スイス 16,000 人、オランダ 24,000 人、推定 HBV 有病率 5% とすると、約 40,000 人の HIV/HBV 重複感染者のコホートとなります。 現在のデータによると、HIV/HBV に重感染した PLWH の 20% が HDV に感染していると予想されており、研究が必要な患者数は合計 8,000 人に達すると考えられます。 これにより代表的なサンプルサイズが保証され、将来の HDV 研究にとって非常に意味のあるヨーロッパのコホートとなるでしょう。

   2.3 獲得目標 血清学的 HDV スクリーニングの証拠を持つ HIV/HBV 重複感染者 8,000 人のコホート。

   3. 患者の包含基準および除外基準 3.1 包含基準 現在 B 型肝炎に感染しており、血清学的に HBSAg 陽性であることが証明されている HIV および HBV 感染は、HIV ELISA および HBV HBs 抗原検査によって確認されなければならない（陽性者の 2 回の測定） HBsAg > 6 か月間隔)。ウイルス量の結果は分析に含まれますが、包含基準の一部ではありません。

   患者は遡及的に登録されるため、肝酵素（トランスアミナーゼ、ガンマ GT、AP、ビリルビン）およびウイルス量に関するデータが入手可能になりますが、これは必須ではありません。 書面によるインフォームドコンセントは、組み込む前に提供されるか、適切な場合には既存のコホート研究から使用されます。

   3.2. 除外基準 HBV 感染がクリアされている PLWH は、HIV 単独感染者とみなされます。18 歳未満の個人は分析から除外されます。 研究内容を十分に理解できない、協力する意思がないなど、研究責任者が予期した研究の実施に支障をきたす可能性のある社会的状況や生活環境を有する患者は、研究から除外されます。 フランスの場合、十分な社会保障を受けていない患者は除外される。

   4. 研究手順 参加するすべての PLWH は、既存の全国コホートおよび専門の HIV クリニックの定義されたネットワークからそれぞれ募集されます。 このデータベースにより、HDV スクリーニングが実施されたかどうかの初期分析が可能になり、参加国における HDV の蔓延を判断することができるほか、HDV 感染の危険因子を研究することが可能になります。

   2022年に生存していた患者のみが研究に含まれる。

   5. 分析計画 研究の観察的性質のため、事前に定義された統計的検出力の計算を行うことはできません。 記述統計が使用されます。

   5.1 疫学

   • HBV に重感染した PLWH における HDV の有病率

   • リスクにさらされている集団の説明
   • 感染リスク要因

   方法:

   • 有病率: データベースのすべての HBV/HIV 個人に対する HDV 陽性者の数。
   • リスク集団と伝播要因: リスクにさらされている集団と伝播リスク要因を調査するために記述的手法が使用されます。

   5.2 疾病負担の定義

   • HDV 複製が進行中の HDV 陽性患者の割合を評価する

   • 非侵襲的方法（APRI、Fibroscan）による肝疾患の段階の定義

   方法:

   • HDV 複製は、市販の PCR 検査キットによって測定されます。 ウイルス複製が進行中の HDV 血清学的陽性者の割合が決定されます。 これは、HDV 血清学的検査が陽性であるすべての患者について収集されます。

   • 肝疾患の段階は線維化の段階で表され、APRI スコアによって決定されます。 さらに、肝疾患の程度を評価するために、標準的な超音波やフィブロスキャンなどの他の非侵襲的画像技術が利用可能な場合には使用されます。 さらに、PLWH 対照訪問の間の定期検査の一部である標準検査パラメータ (eCRF コードブック、付録 xyz を参照) が文書化されます。 時間の経過に伴う変化は評価され、可能な限り医療画像に関連付けられます。

     6. 研究の撤回 患者はいつでも理由なく自由に同意を撤回することができます。 同意の撤回は、患者の権利や継続的な医療や治療へのアクセスに影響を与えることはありません。

     7. 倫理および研究ガバナンス 7.1 倫理 この遡及的な多国籍コホート分析は、倫理審査のためにボン大学の倫理委員会に提出されました。

   7.2 良好な臨床実践 研究のためのすべての診断検査およびその他のデータの収集が、ヘルシンキおよびその東京、ベニス、香港、サマセット・ウェストおよびエディンバラの宣言の原則に従っていることを確認するのは、治療を行う医師の責任です。修正に同意するだけでなく、さらなる地域の法律や規制にも同意します。 この研究は、ICH-Good Clinical Practice (GCP) ガイドラインに従って実施する必要があります。

   7.3. インフォームドコンセント 登録前に研究に参加する各患者から書面による同意を得るのは、現地の研究者（患者に同意する権限を委任された人を含む）の責任です。 研究の目的、方法、利点、および考えられる欠点を患者に理解できる方法で説明する必要があります。 さらに、研究への登録は任意であることを患者に知らせる必要があります。 登録には患者の署名が必要であり、署名された書面による同意は文書化され、そのコピーが研究文書ファイルとして保存されなければなりません。

   7.4. データ管理 データのセキュリティは、研究に参加するすべての患者に対して保証されます。 すべてのデータ管理は GCP に従って行われます。 データ分析は、GCP に指揮を執る Anders Boyd (協力科学者、アムステルダム大学医療センター) によって実行されます。

   8. マイルストーン 募集されている患者はすでにさまざまなセンターサイトに関連付けられており、既存のデータが利用可能です。 書面による同意後、これらのデータの遡及分析を行うことができます。 患者の募集は2024年3月から2024年12月まで実施される予定。

   9. データ保護 使用されるすべての患者データはすでに収集されており、国関連のデータベースが設定されています。 含まれるデータは、担当医師が保管するものとします。 この研究で評価された値は他の参加医師と共有されますが、個人情報を含むデータは対象外となります。 収集されたデータは分析、評価され、匿名形式で提示され、第三者に対する患者データの機密性が確保されます。