HDV-Europa: Prevalens og utfall av HDV i HIV/HBV-saminfeksjon

1.1 Bakgrunn Hepatitt D er forårsaket av et defekt RNA-virus, som er kjent for å være blant de minste humane patogene virusene. Siden den delvis deler virusinngangen i hepatocytter med HBV, er en samtidig infeksjon obligatorisk (1). Foruten en samtidig infeksjon med HBV og HDV, kan det også forekomme i betydningen en superinfeksjon til en allerede eksisterende HBV-infeksjon (2). Selv om de fleste av de akutte infeksjonene kommer seg spontant, er en progresjon til kronisk sykdom godt beskrevet (3). Vedvarende HDV fører til en akselerert fibroseprogresjon og til slutt til cirrhose og økt risiko for å utvikle hepatocellulært karsinom (HCC) også (4, 5). Med den allment etablerte gjennomførbarheten av immunisering mot viral hepatitt B, er antallet HDV-infeksjoner i høyinntektsland ganske lavt. Likevel er belastningen av kronisk HDV-infeksjon på verdensbasis høy, ettersom forskjellige studier anslår antall pasienter fra 12 millioner til opptil 72 millioner (6-8).

I undergruppen av personer som lever med HIV (PLWH), som har økt risiko for å få viral hepatitt generelt, er det rapportert om frekvenser av HDV-infeksjon mellom 10%-20% av HIV/HBV-samfiserte personer, med variasjoner i henhold til region samt overføringsgruppe. Spesielt tidlig i HV-epidemien har høyere forekomster av HDV blitt rapportert for HIV/HBV-saminfiserte narkotikabrukere. Nylig er det rapportert om et skifte fra personer som ervervet HIV gjennom medikamentinjeksjon (PWID) til menn som har sex med menn (MSM) med HDV-saminfeksjonsrater på rundt 8 % (9). Felles for alle PLWH med HBV/HDV-koinfeksjon er en raskere progresjon ved leversykdom (10), noe som resulterer i økte forekomster av dekompensert cirrhose og høyere dødelighet (11, 12). Derfor ble obligatorisk screening for HDV implementert i gjeldende EACS-retningslinjeanbefalinger. Det er imidlertid fortsatt mangel på testing i daglig rutine, selv på steder hvor testing er lett tilgjengelig og refundert. Dessuten blir de fleste PLWH som er samtidig infisert med HBV testet ved første HBV-diagnose, men etter å ha blitt satt på antiretroviral behandling, som vanligvis inkluderer en tenofovir-basert terapi, skjer det ikke rutinemessig en oppfølgingstesting av HDV.

1.2 Mål Målet med dette prosjektet er å sette opp en tverrsnitts kohortstudie (Frankrike, Tyskland, Nederland, Polen, Spania, Sveits, Italia, Storbritannia og Portugal) for å vurdere implementeringen av EACS-retningslinjer for HDV-testing blant PLWH med positiv HbsAg og derved evaluere prevalensen av HDV-infeksjon blant HIV/HBV-saminfiserte i 2023, samt tilsvarende risikofaktorer. I tillegg til selve testingen, vil denne studien også sette opp en kohort og database for fremtidige HDV-studier blant PLWH, inkludert kliniske, virologiske og laboratorieparametre.

1. Analyser frekvensen av HDV-testing og evaluer prevalensen av HDV-infeksjon ved å teste.

en. Evaluering av tidligere screening av HDV ved å vurdere eksisterende data på studiesteder.

b. Bestemmelse av HDV-prevalensen i europeisk PLWH- og HBV-koinfeksjon. 2. Sette opp en database over alle PLWH med HBV/HDV koinfeksjon

1. Analyse av overføringsrisikofaktorer for HDV-koinfeksjon
2. Vurderer frekvensen av HDV-positive pasienter med pågående HDV-replikasjon.

3. Definer leversykdomstilstanden med APRI-score, fibroskanning, ultralyd og rutinemessige laboratorietestresultater.

   2. Kohortdesign og metoder 2.1 Generelt I denne multisenter-kohortstudien vil pasienter med dokumentert HIV/HBV-koinfeksjon (2 målinger av positiv HBsAg > 6 måneders intervall og anti-HBc-positiv) bli evaluert for tidligere HDV-screening (siste 24 måneder) ).

   Kvalifiserte deltakere må være 18 år eller eldre.

   2.2 Studiesentre og akkumulering av pasienter For å sikre representative data vil hver kohort eller klinikknettverk ta sikte på å registrere en prøvestørrelse på minst 20 % av alle HIV/HBV-konfiserte individer i hvert land. Frankrike, Sveits, Italia og Nederland har allerede veletablerte nasjonale kohorter som representerer mer enn 50 % av alle PLWH i sine respektive land. I de resterende landene (Tyskland, Spania, Polen, Portugal, Storbritannia) eksisterer det veldefinerte kohorter i spesialiserte HIV-klinikker eller nettverk av HIV-sentre, som gir tilstrekkelig rekruttering. Det samlede antallet deltakere er planlagt å nå minst 8000 HIV/HBV-mynfiserte personer. Med anslagsvis 800.000 PLWH i følgende 9 land: Spania 150.00, Frankrike 190.000, Tyskland 93.000, England 106.000, Portugal 61.000, Italia 140.000, Polen 20.000, Sveits 16.000, Nederland 24.000, og en estimert HBV-prevalens på 5 %, ville dette føre til en kohort på rundt 40.000 HIV/HBV-saminfiserte individer. I følge gjeldende data forventes 20 % av HIV/HBV-saminfiserte PLWH å ha en HDV-infeksjon, noe som burde legge til opp til 8000 individer som ville være nødvendig for å bli studert. Dette bør garantere en representativ utvalgsstørrelse og vil representere en svært meningsfull europeisk kohort for fremtidige HDV-studier.

   2.3 Periodiseringsmål En kohort på 8000 HIV/HBV-konfiserte individer med serologisk HDV-screening.

   3. Pasientens inklusjons- og eksklusjonskriterier 3.1 Inklusjonskriterier Dokumentert HIV-infeksjon med nåværende hepatitt B-infeksjon, som er serologisk positive for HBSAg Både HIV- og HBV-infeksjon må bekreftes ved HIV ELISA og HBV HBsAg-testing (2 målinger av positive HBsAg > 6 måneders intervall). Resultatene av viral belastning vil bli inkludert i analysene, men er ikke en del av inklusjonskriteriene.

   Ettersom pasienter registreres retrospektivt, vil data om leverenzymer (transaminaser, gamma GT, AP, bilirubin) og viral belastning være tilgjengelig, selv om dette ikke er obligatorisk. Skriftlig informert samtykke vil bli gitt før inkludering, eller, hvis tilstrekkelig, brukt fra allerede eksisterende kohortstudier.

   3.2. Eksklusjonskriterier PLWH med godkjent HBV-infeksjon vil bli vurdert som HIV-monoinfiserte personer. Individer yngre enn 18 år vil bli ekskludert fra analysen. Pasienter med en sosial tilstand eller livsomstendigheter som kan forstyrre gjennomføringen av studien, som forventet av etterforskeren, for eksempel manglende evne til å forstå studieinnholdet tilstrekkelig eller ikke villige til å samarbeide, vil bli ekskludert fra studien. For Frankrike vil pasienter uten tilstrekkelig trygd bli ekskludert.

   4. Studieprosedyrer Alle deltakende PLWH vil bli rekruttert fra henholdsvis de allerede eksisterende nasjonale kohortene og definerte nettverk av spesialiserte HIV-klinikker. Denne databasen vil tillate den innledende analysen av om HDV-screening ble utført og tillate å bestemme HDV-prevalensen i de deltakende landene, samt studere risikofaktorer for HDV-overføring.

   Kun pasienter som var i live i 2022 vil bli inkludert i studien.

   5. Analyseplan På grunn av studiens observasjonelle natur kan ingen forhåndsdefinerte statistiske potensberegninger gjøres. Det vil bli brukt beskrivende statistikk.

   5.1 Epidemiologi

   • Prevalens av HDV blant HBV-saminfiserte PLWH

   • Beskrivelse av risikopopulasjoner
   • Overføringsrisikofaktorer

   Metoder:

   • Prevalens: Antall HDV-positive personer i forhold til alle HBV/HIV-individer i databasen.
   • Risikopopulasjoner og overføringsfaktorer: Beskrivende metoder vil bli brukt for å undersøke populasjoner med risiko og overføringsrisikofaktorer.

   5.2 Definer sykdomsbyrden

   • Vurderer frekvensen av HDV-positive pasienter med pågående HDV-replikasjon

   • Definer leversykdomsstadiet med ikke-invasive metoder (APRI, Fibroscan)

   Metoder:

   • HDV-replikasjon vil bli målt med kommersielt brukte PCR-testsett. Andelen HDV serologisk positive individer med pågående viral replikasjon vil bli bestemt. Dette vil bli samlet inn for alle pasienter med positiv HDV-serologi.

   • Leversykdomsstadiet, som uttrykkes ved fibrosestadiet, vil bli bestemt av APRI-score. Videre vil andre ikke-invasive avbildningsteknikker, inkludert standard ultralyd samt Fibroscan bli brukt der det er tilgjengelig for å evaluere graden av leversykdom. I tillegg vil standard laboratorieparametere (se eCRF-kodebok, vedlegg xyz), som er en del av rutinetestingen blant PLWH-kontrollbesøk, dokumenteres. Endringer over tid vil bli evaluert og satt i forhold til medisinsk bildediagnostikk, så langt det er tilgjengelig.

     6. Tilbaketrekking av studie Pasienter vil stå fritt til å trekke tilbake samtykket sitt når som helst og uten grunn. Tilbaketrekking av samtykke vil ikke påvirke rettighetene til pasienten eller deres tilgang til fortsatt medisinsk behandling eller behandling.

     7. Etikk og forskningsstyring 7.1 Etikk Denne retrospektive muti-nasjonale kohortanalysen er sendt inn for etisk vurdering til etikkkomiteen ved Bonn University.

   7.2 God klinisk praksis Det er den behandlende legens ansvar å sikre at innsamlingen av alle diagnostiske tester og andre data for studien er i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæringen og Tokyo, Venezia, Hongkong, Somerset West og Edinburgh. endringer, samt i samsvar med ytterligere lokoregionale lover og forskrifter. Studien bør utføres i henhold til ICH-Good Clinical Practice (GCP) retningslinjer.

   7.3. Informert samtykke Det er den lokale etterforskerens ansvar (inkludert personer med delegert myndighet til å gi samtykke til pasienter) å innhente et skriftlig samtykke fra hver pasient som deltar i studien før registrering. Mål, metoder, fordeler samt mulige ulemper ved studien skal forklares på en forståelig måte for pasienten. Videre må pasienten informeres om at påmelding til studien er frivillig. Påmeldingen skal være signert av pasienten, og signert skriftlig samtykke skal dokumenteres og en kopi beholdes til studiedokumentasjonsfilen.

   7.4. Databehandling Datasikkerhet vil bli sikret for alle pasienter som deltar i studien. All databehandling vil bli utført i henhold til GCP. Dataanalyse vil bli utført av Anders Boyd (samarbeidende vitenskapsmann;Amsterdam University Medical Centers) som utfører til GCP.

   8. Milepæler Pasientene som rekrutteres er allerede knyttet til de forskjellige senterstedene og eksisterende data er tilgjengelig. Etter skriftlig samtykke kan en retrospektiv analyse av disse dataene finne sted. Rekruttering av pasienter er planlagt å pågå fra mars 2024 til desember 2024.

   9. Databeskyttelse Alle pasientdata som brukes, er allerede samlet inn og landrelaterte databaser er satt opp. De inkluderte dataene skal være innenfor behandlende leges lagring. Verdiene som er evaluert i denne studien deles med de andre legene som deltar, selv om data som inneholder personlig informasjon er ekskludert fra dette. Innsamlede data vil bli analysert, evaluert og presentert i en anonym form, noe som sikrer konfidensialitet av pasientdata overfor tredjeparter.