HDV-Europa: Prävalenz und Folgen von HDV bei HIV/HBV-Koinfektion

1.1 Hintergrund Hepatitis D wird durch ein defektes RNA-Virus verursacht, das bekanntermaßen zu den kleinsten humanpathogenen Viren zählt. Da es den viralen Eintritt in Hepatozyten teilweise mit HBV teilt, ist eine Koinfektion zwingend erforderlich (1). Neben einer gleichzeitigen Infektion mit HBV und HDV kann es auch zu einer Superinfektion zu einer bereits bestehenden HBV-Infektion kommen (2). Obwohl sich die meisten akuten Infektionen spontan erholen, ist ein Fortschreiten zu einer chronischen Erkrankung gut beschrieben (3). Die Persistenz von HDV führt zu einem beschleunigten Fortschreiten der Fibrose und schließlich zu einer Zirrhose sowie einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) (4, 5). Da eine Immunisierung gegen virale Hepatitis B weithin anerkannt ist, ist die Zahl der HDV-Infektionen in Ländern mit hohem Einkommen recht gering. Dennoch ist die Belastung durch chronische HDV-Infektionen weltweit hoch, da verschiedene Studien die Zahl der Patienten auf 12 bis 72 Millionen schätzen (6-8).

In der Untergruppe der HIV-Infizierten (PLWH), bei denen im Allgemeinen ein erhöhtes Risiko besteht, an Virushepatitis zu erkranken, wurden HDV-Infektionsraten zwischen 10 und 20 % der HIV/HBV-koinfizierten Personen gemeldet, wobei es je nach Region Unterschiede gibt sowie Übertragungsgruppe. Insbesondere zu Beginn der HV-Epidemie wurden höhere HDV-Raten bei HIV/HBV-koinfizierten Drogenkonsumenten gemeldet. In jüngerer Zeit wurde über eine Verlagerung von Menschen, die sich durch Drogeninjektion mit HIV infiziert haben (PWID), hin zu Männern, die Sex mit Männern haben (MSM), mit HDV-Koinfektionsraten von etwa 8 % berichtet (9). Allen Menschen mit HIV und einer HBV/HDV-Koinfektion gemeinsam ist ein schnelleres Fortschreiten der Lebererkrankung (10), was zu einer erhöhten Rate an dekompensierter Zirrhose und einer höheren Mortalität führt (11, 12). Daher wurde ein obligatorisches Screening auf HDV in die aktuellen Empfehlungen der EACS-Leitlinie aufgenommen. Allerdings mangelt es immer noch an Tests im Alltag, selbst an Standorten, an denen Tests leicht zugänglich und erstattungsfähig sind. Darüber hinaus werden die meisten Menschen mit HIV, die mit HBV koinfiziert sind, bei der ersten HBV-Diagnose getestet. Nach einer antiretroviralen Behandlung, die in der Regel eine Tenofovir-basierte Therapie umfasst, findet jedoch keine routinemäßige Nachuntersuchung auf HDV statt.

1.2 Ziel Ziel dieses Projekts ist die Erstellung einer Kohorten-Querschnittsstudie (Frankreich, Deutschland, Niederlande, Polen, Spanien, Schweiz, Italien, Vereinigtes Königreich und Portugal), um die Umsetzung der EACS-Richtlinien für HDV-Tests zu bewerten HIV/HBV-Koinfizierte mit HIV/HBV-Koinfizierten im Jahr 2023 sowie entsprechende Risikofaktoren bewerten. Zusätzlich zu den Tests selbst wird diese Studie auch eine Kohorte und Datenbank für zukünftige HDV-Studien bei Menschen mit HIV aufbauen, einschließlich klinischer, virologischer und Laborparameter.

1. Analysieren Sie die Rate der HDV-Tests und bewerten Sie die Prävalenz von HDV-Infektionen durch Tests.

A. Auswertung früherer HDV-Screenings durch Auswertung vorhandener Daten an Studienorten.

B. Bestimmung der HDV-Prävalenz bei europäischen Menschen mit HIV und HBV-Koinfektion. 2. Einrichtung einer Datenbank aller HIV-infizierten Menschen mit HBV/HDV-Koinfektion

1. Analyse der Übertragungsrisikofaktoren für eine HDV-Koinfektion
2. Bewertet die Rate HDV-positiver Patienten mit laufender HDV-Replikation.

3. Definieren Sie den Zustand der Lebererkrankung anhand des APRI-Scores, des Fibroscans, des Ultraschalls und der Ergebnisse routinemäßiger Labortests.

   2. Kohortendesign und -methoden 2.1 Allgemeines In dieser multizentrischen Kohortenstudie werden Patienten mit dokumentierter HIV/HBV-Koinfektion (2 Messungen von positivem HBsAg > 6-Monats-Intervall und Anti-HBc-positiv) auf frühere HDV-Screenings (letzte 24 Monate) untersucht ).

   Teilnahmeberechtigte Teilnehmer müssen mindestens 18 Jahre alt sein.

   2.2 Studienzentren und Patientenrekrutierung Um repräsentative Daten zu sichern, strebt jede Kohorte oder jedes Kliniknetzwerk die Aufnahme einer Stichprobe von mindestens 20 % aller HIV/HBV-koinfizierten Personen in jedem Land an. Frankreich, die Schweiz, Italien und die Niederlande verfügen bereits über gut etablierte nationale Kohorten, die mehr als 50 % aller Menschen mit HIV in ihren jeweiligen Ländern repräsentieren. In den übrigen Ländern (Deutschland, Spanien, Polen, Portugal, Vereinigtes Königreich) existieren gut definierte Kohorten in spezialisierten HIV-Kliniken oder Netzwerken von HIV-Zentren, die eine ausreichende Rekrutierung ermöglichen. Die Gesamtteilnehmerzahl soll mindestens 8000 HIV/HBV-koinfizierte Personen erreichen. Mit geschätzten 800.000 Menschen mit HIV in den folgenden 9 Ländern: Spanien 150,00, Frankreich 190.000, Deutschland 93.000, England 106.000, Portugal 61.000, Italien 140.000, In Polen 20.000, in der Schweiz 16.000, in den Niederlanden 24.000 und bei einer geschätzten HBV-Prävalenz von 5 % würde dies zu einer Kohorte von etwa 40.000 HIV/HBV-koinfizierten Personen führen. Nach aktuellen Daten wird erwartet, dass 20 % der HIV/HBV-koinfizierten Menschen mit HIV eine HDV-Infektion haben, was insgesamt 8000 zu untersuchende Personen ergeben dürfte. Dies sollte eine repräsentative Stichprobengröße gewährleisten und eine äußerst aussagekräftige europäische Kohorte für zukünftige HDV-Studien darstellen.

   2.3 Sammelziel Eine Kohorte von 8000 HIV/HBV-koinfizierten Personen mit serologischem HDV-Screening-Nachweis.

   3. Einschluss- und Ausschlusskriterien für Patienten 3.1 Einschlusskriterien Dokumentierte HIV-Infektion mit aktueller Hepatitis-B-Infektion, die serologisch positiv für HBSAg sind Sowohl HIV- als auch HBV-Infektion müssen durch HIV-ELISA und HBV-HBsAg-Test bestätigt werden (2 positive Messungen). HBsAg > 6-Monats-Intervall). Die Ergebnisse der Viruslast werden in die Analysen einbezogen, sind jedoch nicht Teil der Einschlusskriterien.

   Da Patienten nachträglich aufgenommen werden, stehen Daten zu Leberenzymen (Transaminasen, Gamma-GT, AP, Bilirubin) und der Viruslast zur Verfügung, dies ist jedoch nicht obligatorisch. Vor der Aufnahme wird eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben oder, falls ausreichend, aus bereits bestehenden Kohortenstudien verwendet.

   3.2. Ausschlusskriterien: HIV-infizierte Menschen mit einer überwundenen HBV-Infektion werden als HIV-monoinfizierte Personen betrachtet. Personen unter 18 Jahren werden von der Analyse ausgeschlossen. Patienten mit sozialen Bedingungen oder Lebensumständen, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten, wie vom Prüfer erwartet, wie z. B. Unfähigkeit, den Studieninhalt angemessen zu verstehen oder nicht bereit zur Zusammenarbeit, werden von der Studie ausgeschlossen. Für Frankreich werden Patienten ohne ausreichende Sozialversicherung ausgeschlossen.

   4. Studienabläufe Alle teilnehmenden Menschen mit HIV werden aus den bereits bestehenden nationalen Kohorten bzw. definierten Netzwerken spezialisierter HIV-Kliniken rekrutiert. Diese Datenbank ermöglicht die erste Analyse, ob ein HDV-Screening durchgeführt wurde, und ermöglicht die Bestimmung der HDV-Prävalenz in den teilnehmenden Ländern sowie die Untersuchung von Risikofaktoren für die HDV-Übertragung.

   In die Studie werden nur Patienten einbezogen, die im Jahr 2022 noch am Leben waren.

   5. Analyseplan Aufgrund des Beobachtungscharakters der Studie können keine vordefinierten statistischen Aussagekraftberechnungen durchgeführt werden. Es werden beschreibende Statistiken verwendet.

   5.1 Epidemiologie

   • Prävalenz von HDV unter HBV-koinfizierten Menschen mit HIV

   • Beschreibung der gefährdeten Populationen
   • Übertragungsrisikofaktoren

   Methoden:

   • Prävalenz: Anzahl der HDV-positiven Personen im Verhältnis zu allen HBV/HIV-Individuen der Datenbank.
   • Risikopopulationen und Übertragungsfaktoren: Mit deskriptiven Methoden werden Risikopopulationen und Übertragungsrisikofaktoren untersucht.

   5.2 Krankheitslast definieren

   • Bewertet die Rate HDV-positiver Patienten mit laufender HDV-Replikation

   • Definieren Sie das Stadium der Lebererkrankung mit nicht-invasiven Methoden (APRI, Fibroscan)

   Methoden:

   • Die HDV-Replikation wird mit kommerziell genutzten PCR-Testkits gemessen. Der Anteil serologischer HDV-positiver Personen mit laufender Virusreplikation wird bestimmt. Dies wird für alle Patienten mit positiver HDV-Serologie erhoben.

   • Das Stadium der Lebererkrankung, das durch das Fibrosestadium ausgedrückt wird, wird durch den APRI-Score bestimmt. Darüber hinaus werden, sofern verfügbar, andere nicht-invasive Bildgebungstechniken, einschließlich Standard-Ultraschall und Fibroscan, eingesetzt, um den Grad der Lebererkrankung zu beurteilen. Darüber hinaus werden Standardlaborparameter (siehe eCRF-Codebuch, Anhang xyz), die Teil der Routinetests bei Kontrollbesuchen für Menschen mit HIV sind, dokumentiert. Veränderungen im Laufe der Zeit werden ausgewertet und, soweit verfügbar, in Bezug zur medizinischen Bildgebung gesetzt.

     6. Studienrücktritt Den Patienten steht es frei, ihre Einwilligung jederzeit und ohne Angabe von Gründen zu widerrufen. Der Widerruf der Einwilligung hat keinen Einfluss auf die Rechte des Patienten oder seinen Zugang zu weiterer medizinischer Versorgung oder Behandlung.

     7. Ethik und Forschungsgovernance 7.1 Ethik Diese retrospektive multinationale Kohortenanalyse wurde der Ethikkommission der Universität Bonn zur ethischen Prüfung vorgelegt.

   7.2 Gute klinische Praxis Es liegt in der Verantwortung des behandelnden Arztes sicherzustellen, dass die Erhebung aller diagnostischen Tests und anderer Daten für die Studie im Einklang mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki und seinen Regionen Tokio, Venedig, Hongkong, Somerset West und Edinburgh erfolgt Änderungen sowie im Einvernehmen mit weiteren lokoregionalen Gesetzen und Verordnungen. Die Studie sollte gemäß den ICH-Good Clinical Practice (GCP)-Richtlinien durchgeführt werden.

   7.3. Einverständniserklärung Es liegt in der Verantwortung des örtlichen Prüfers (einschließlich Personen mit delegierter Befugnis, Patienten einzuwilligen), vor der Einschreibung von jedem an der Studie teilnehmenden Patienten eine schriftliche Einwilligung einzuholen. Zielsetzung, Methoden, Vor- und Nachteile der Studie müssen dem Patienten verständlich erklärt werden. Darüber hinaus muss der Patient darüber informiert werden, dass die Aufnahme in die Studie freiwillig ist. Die Anmeldung muss vom Patienten unterschrieben werden, die unterzeichnete schriftliche Einwilligung muss dokumentiert und eine Kopie für die Studiendokumentation aufbewahrt werden.

   7.4. Datenmanagement Die Datensicherheit wird für alle an der Studie teilnehmenden Patienten gewährleistet. Die gesamte Datenverwaltung erfolgt gemäß GCP. Die Datenanalyse wird von Anders Boyd (kooperierender Wissenschaftler; Amsterdam University Medical Centers) im Rahmen der GCP durchgeführt.

   8. Meilensteine ​​Die zu rekrutierenden Patienten sind bereits an die verschiedenen Zentrumsstandorte gebunden und bereits vorhandene Daten sind verfügbar. Nach schriftlicher Einwilligung kann eine retrospektive Analyse dieser Daten erfolgen. Die Rekrutierung von Patienten ist für den Zeitraum März 2024 bis Dezember 2024 geplant.

   9. Datenschutz Alle verwendeten Patientendaten wurden bereits erfasst und länderbezogene Datenbanken eingerichtet. Die enthaltenen Daten unterliegen der Verantwortung des behandelnden Arztes. Die in dieser Studie ausgewerteten Werte werden den anderen teilnehmenden Ärzten mitgeteilt, Daten mit personenbezogenen Daten sind hiervon ausgenommen. Die gesammelten Daten werden analysiert, ausgewertet und in anonymisierter Form präsentiert, um die Vertraulichkeit der Patientendaten gegenüber Dritten zu gewährleisten.