HDV-Европа: Распространенность и последствия HDV при коинфекции ВИЧ/ВГВ

1.1. Общие сведения Гепатит D вызывается дефектным РНК-вирусом, который, как известно, относится к числу наименьших патогенных для человека вирусов. Поскольку он частично разделяет проникновение вируса в гепатоциты с ВГВ, коинфекция является обязательной (1). Помимо одновременного инфицирования HBV и HDV, оно также может возникать в виде суперинфекции ранее существовавшей HBV-инфекции (2). Хотя большинство острых инфекций выздоравливают спонтанно, хорошо описано прогрессирование заболевания в хроническое (3). Персистенция HDV приводит к ускоренному прогрессированию фиброза и, в конечном итоге, к циррозу печени, а также к повышенному риску развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) (4, 5). Учитывая широко признанную возможность иммунизации против вирусного гепатита В, число случаев HDV-инфекции в странах с высоким уровнем дохода довольно низкое. Тем не менее, бремя хронической HDV-инфекции во всем мире велико: по разным исследованиям число больных оценивается от 12 миллионов до 72 миллионов (6-8).

В подгруппе людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), которые в целом подвергаются повышенному риску заражения вирусным гепатитом, уровень инфицирования HDV зарегистрирован у 10–20% людей с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, с вариациями в зависимости от региона. а также группа передачи. В частности, на ранних стадиях эпидемии гепатита В среди потребителей наркотиков с коинфекцией ВИЧ/ВГВ сообщалось о более высоких показателях ВГD. Совсем недавно сообщалось о переходе от людей, заразившихся ВИЧ посредством инъекций наркотиков (ПИН), к мужчинам, практикующим секс с мужчинами (МСМ), при этом уровень коинфекции HDV составил около 8% (9). Общим для всех ЛЖВ с коинфекцией HBV/HDV является более быстрое прогрессирование заболевания печени (10), что приводит к увеличению частоты декомпенсированного цирроза печени и более высокой смертности (11, 12). Поэтому обязательный скрининг на HDV был включен в текущие рекомендации EACS. Тем не менее, по-прежнему наблюдается недостаток тестирования в повседневной жизни, даже в тех местах, где тестирование легко доступно и оплачивается. Более того, большинство ЛЖВ, инфицированных ВГВ, проходят тестирование при первоначальном диагнозе ВГВ, но после начала антиретровирусного лечения, которое обычно включает терапию на основе тенофовира, последующее тестирование на ВГВ не проводится в плановом порядке.

1.2 Цель Целью данного проекта является проведение перекрестного когортного исследования (Франция, Германия, Нидерланды, Польша, Испания, Швейцария, Италия, Великобритания и Португалия) для оценки внедрения рекомендаций EACS по тестированию на HDV среди ЛЖВ с положительным HbsAg и тем самым оценить распространенность HDV-инфекции среди ВИЧ/HBV-коинфицированных в 2023 г., а также соответствующие факторы риска. В дополнение к самому тестированию, это исследование также создаст когорту и базу данных для будущих исследований HDV среди ЛЖВ, включая клинические, вирусологические и лабораторные параметры.

1. Проанализировать уровень тестирования на HDV и оценить распространенность HDV-инфекции путем тестирования.

а. Оценка предыдущего скрининга HDV путем оценки существующих данных в исследовательских центрах.

б. Определение распространенности HDV у европейских ЛЖВ и коинфекции HBV. 2. Создание базы данных всех ЛЖВ с коинфекцией HBV/HDV.

1. Анализ факторов риска передачи коинфекции HDV
2. Оценивает долю HDV-позитивных пациентов с продолжающейся репликацией HDV.

3. Определите состояние заболевания печени по шкале APRI, фибросканированию, УЗИ и результатам обычных лабораторных исследований.

   2. Дизайн когорты и методы 2.1 Общие сведения В этом многоцентровом когортном исследовании пациенты с подтвержденной коинфекцией ВИЧ/ВГВ (2 измерения HBsAg с интервалом > 6 месяцев и анти-HBc-положительный результат) будут оцениваться на предмет прошлого скрининга на HDV (последние 24 месяца). ).

   Кемпинговые участники должны быть старше 18 лет.

   2.2 Исследовательские центры и набор пациентов Для обеспечения репрезентативности данных каждая когорта или сеть клиник будет стремиться охватить размер выборки не менее 20% всех лиц, инфицированных ВИЧ/ВГВ, в каждой стране. Франция, Швейцария, Италия и Нидерланды уже имеют устоявшиеся национальные когорты, которые представляют более 50% всех ЛЖВ в своих странах. В остальных странах (Германия, Испания, Польша, Португалия, Великобритания) существуют четко определенные когорты в специализированных ВИЧ-клиниках или сети ВИЧ-центров, которые позволяют обеспечить достаточный набор персонала. Общее число участников планируется достичь не менее 8000 человек с коинфекцией ВИЧ/ВГВ. Приблизительно 800 000 ЛЖВ в следующих 9 странах: Испания 150,00, Франция 190 000, Германия 93 000, Англия 106 000, Португалия 61 000, Италия 140 000, Польша – 20 000, Швейцария – 16 000, Нидерланды – 24 000, а предполагаемая распространенность ВГВ составляет 5%, что приведет к созданию когорты из примерно 40 000 человек с коинфекцией ВИЧ/ВГВ. По текущим данным, ожидается, что 20% ЛЖВ с коинфекцией ВИЧ/ВГВ будут иметь HDV-инфекцию, что в сумме должно составить около 8000 человек, которых необходимо будет изучить. Это должно гарантировать репрезентативный размер выборки и представлять собой весьма значимую европейскую когорту для будущих исследований HDV.

   2.3 Цель сбора данных. Когорта из 8000 лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, имеющих серологические данные скрининга на HDV.

   3. Критерии включения и исключения пациентов 3.1 Критерии включения Документально подтвержденная ВИЧ-инфекция при текущей инфекции гепатита В, серологически положительная на HBSAg. И ВИЧ-инфекция, и инфекция HBV должны быть подтверждены с помощью ИФА на ВИЧ и HBsAg-тестирования на HBV (2 измерения положительного результата). HBsAg > интервал 6 месяцев). Результаты вирусной нагрузки будут включены в анализы, но не являются частью критериев включения.

   Поскольку пациенты регистрируются ретроспективно, будут доступны данные об ферментах печени (трансаминазах, гамма-ГТ, АП, билирубине) и вирусной нагрузке, хотя это не является обязательным. Письменное информированное согласие будет предоставлено до включения или, если необходимо, использовано из ранее существовавших когортных исследований.

   3.2. Критерий исключения ЛЖВ с очищенной от ВГВ-инфекции будут считаться ВИЧ-моноинфицированными. Лица моложе 18 лет будут исключены из анализа. Пациенты с любыми социальными условиями или жизненными обстоятельствами, которые могут помешать проведению исследования, как того ожидает исследователь, например, неспособность адекватно понять содержание исследования или нежелание сотрудничать, будут исключены из исследования. Во Франции будут исключены пациенты без адекватного социального обеспечения.

   4. Процедуры исследования. Все участвующие ЛЖВ будут набраны из уже существующих национальных когорт и определенных сетей специализированных ВИЧ-клиник соответственно. Эта база данных позволит провести первичный анализ того, проводился ли скрининг HDV, и позволит определить распространенность HDV в странах-участницах, а также изучить факторы риска передачи HDV.

   В исследование будут включены только пациенты, жившие в 2022 году.

   5. План анализа. Из-за наблюдательного характера исследования невозможно провести заранее определенные статистические расчеты мощности. Будет использована описательная статистика.

   5.1 Эпидемиология

   • Распространенность HDV среди ЛЖВ, инфицированных HBV

   • Описание групп риска
   • Факторы риска передачи

   Методы:

   • Распространенность: Число HDV-позитивных лиц по отношению ко всем лицам с ВГВ/ВИЧ в базе данных.
   • Группы риска и факторы передачи: Для исследования групп риска и факторов риска передачи будут использоваться описательные методы.

   5.2 Определить бремя болезней

   • Оценивает количество HDV-положительных пациентов с продолжающейся репликацией HDV.

   • Определить стадию заболевания печени неинвазивными методами (APRI, Фиброскан)

   Методы:

   • Репликацию HDV будут измерять с помощью имеющихся в продаже наборов для ПЦР-тестирования. Будет определена доля серологически положительных лиц по HDV с продолжающейся репликацией вируса. Данные будут собираться у всех пациентов с положительной серологией HDV.

   • Стадия заболевания печени, выраженная стадией фиброза, будет определяться по шкале APRI. Кроме того, для оценки степени заболевания печени, где это возможно, будут использоваться другие неинвазивные методы визуализации, включая стандартное ультразвуковое исследование и фиброскан. Кроме того, будут документироваться стандартные лабораторные параметры (см. кодовую книгу электронной ИРК, приложение xyz), которые являются частью рутинного тестирования во время контрольных посещений ЛЖВ. Изменения с течением времени будут оцениваться и применяться к медицинским визуализациям, насколько это возможно.

     6. Отказ от участия в исследовании Пациенты имеют право отозвать свое согласие в любое время и без какой-либо причины. Отзыв согласия не повлияет на права пациента или его доступ к непрерывному медицинскому обслуживанию или лечению.

     7. Этика и управление исследованиями 7.1 Этика Этот ретроспективный межнациональный когортный анализ был представлен на этическую экспертизу комитету по этике Боннского университета.

   7.2 Надлежащая клиническая практика Лечащий врач несет ответственность за обеспечение того, чтобы сбор всех диагностических тестов и других данных для исследования соответствовал принципам Хельсинкской декларации и ее Токио, Венеции, Гонконга, Сомерсет-Уэста и Эдинбурга. изменений, а также в соответствии с дальнейшими местными региональными законами и правилами. Исследование должно проводиться в соответствии с рекомендациями ICH-Good Clinical Practice (GCP).

   7.3. Информированное согласие Местный исследователь (включая лиц, которым делегированы полномочия давать согласие пациентам) несет ответственность за получение письменного согласия от каждого пациента, участвующего в исследовании, до его включения в исследование. Цель, методы, преимущества, а также возможные недостатки исследования должны быть объяснены пациенту в понятной форме. Далее пациента необходимо проинформировать о том, что включение в исследование является добровольным. Заявление о включении должно быть подписано пациентом, а подписанное письменное согласие должно быть задокументировано, а его копия должна быть сохранена для файла документации исследования.

   7.4. Управление данными Безопасность данных будет гарантирована для всех пациентов, участвующих в исследовании. Все управление данными будет осуществляться в соответствии с GCP. Анализ данных будет выполнять Андерс Бойд (сотрудничающий ученый; Медицинские центры Амстердамского университета), ведущий GCP.

   8. Основные этапы Набираемые пациенты уже привязаны к различным центрам, и уже имеющиеся данные доступны. После письменного согласия может быть проведен ретроспективный анализ этих данных. Набор пациентов планируется провести с марта 2024 года по декабрь 2024 года.

   9. Защита данных Все используемые данные о пациентах уже собраны и созданы базы данных по стране. Включенные данные должны храниться у лечащего врача. Ценности, которые оцениваются в этом исследовании, передаются другим участвующим врачам, хотя данные, содержащие личную информацию, из него исключаются. Собранные данные будут проанализированы, оценены и представлены в анонимной форме, обеспечивая конфиденциальность данных пациентов по отношению к третьим лицам.