HDV-Europa: prevalentie en uitkomst van HDV bij HIV/HBV-co-infectie

1.1 Achtergrond Hepatitis D wordt veroorzaakt door een defectief RNA-virus, waarvan bekend is dat het tot de kleinste humane pathogene virussen behoort. Omdat het de virale toegang tot de hepatocyten gedeeltelijk deelt met HBV, is een co-infectie verplicht (1). Naast een gelijktijdige infectie met HBV en HDV kan het ook voorkomen in de zin van een superinfectie op een reeds bestaande HBV-infectie (2). Hoewel de meeste acute infecties spontaan herstellen, is de progressie naar een chronische ziekte goed beschreven (3). Het aanhouden van HDV leidt tot een versnelde progressie van fibrose en uiteindelijk tot cirrose en ook een verhoogd risico op het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom (HCC) (4, 5). Nu de haalbaarheid van immunisatie tegen het virus Hepatitis B algemeen bekend is, zijn de aantallen HDV-infecties in de landen met hoge inkomens vrij laag. Niettemin is de last van chronische HDV-infectie wereldwijd hoog, aangezien verschillende onderzoeken het aantal patiënten schatten van 12 miljoen tot wel 72 miljoen (6-8).

In de subgroep van mensen met HIV (PLWH), die een verhoogd risico lopen om virale hepatitis in het algemeen te krijgen, zijn percentages van HDV-infectie gemeld tussen 10% en 20% van de mensen die gelijktijdig met HIV/HBV zijn geïnfecteerd, met variaties afhankelijk van de regio. evenals transmissiegroep. Met name in het begin van de HV-epidemie zijn hogere percentages HDV gerapporteerd onder gelijktijdig met HIV/HBV geïnfecteerde drugsgebruikers. Meer recentelijk is er een verschuiving gemeld van mensen die HIV hebben opgelopen via injectie van medicijnen (PWID) naar mannen die seks hebben met mannen (MSM), met co-infectiepercentages voor HDV van ongeveer 8% (9). Wat alle PLWH met gelijktijdige infectie met HBV/HDV gemeen heeft, is een snellere progressie van de leverziekte (10), wat resulteert in een hoger aantal gedecompenseerde cirrose en een hogere mortaliteit (11, 12). Daarom werd verplichte screening op HDV geïmplementeerd in de huidige aanbevelingen van de EACS-richtlijnen. Er is echter nog steeds een gebrek aan testen in de dagelijkse routine, zelfs op locaties waar testen gemakkelijk toegankelijk en vergoed zijn. Bovendien worden de meeste PLWH die gelijktijdig met HBV zijn geïnfecteerd, getest bij de initiële HBV-diagnose, maar nadat ze een antiretrovirale behandeling hebben ondergaan, die doorgaans een behandeling op basis van tenofovir omvat, vindt er niet routinematig vervolgonderzoek naar HDV plaats.

1.2 Doelstelling Het doel van dit project is het opzetten van een cross-sectionele cohortstudie (Frankrijk, Duitsland, Nederland, Polen, Spanje, Zwitserland, Italië, Verenigd Koninkrijk en Portugal) om de implementatie van EACS-richtlijnen voor HDV-testen onder PLWH met positieve HbsAg en daarmee de prevalentie van HDV-infectie onder gelijktijdig geïnfecteerde HIV/HBV-patiënten in 2023 evalueren, evenals de overeenkomstige risicofactoren. Naast het testen zelf zal deze studie ook een cohort en database opzetten voor toekomstige HDV-onderzoeken onder PLWH, inclusief klinische, virologische en laboratoriumparameters.

1. Analyseer het aantal HDV-tests en evalueer de prevalentie van HDV-infectie door te testen.

A. Evaluatie van eerdere screening op HDV door bestaande gegevens op onderzoekslocaties te beoordelen.

B. Bepaling van de HDV-prevalentie bij Europese PLWH- en HBV-co-infectie. 2. Opzetten van een database van alle PLWH met HBV/HDV-co-infectie

1. Analyse van transmissierisicofactoren voor co-infectie met HDV
2. Beoordeelt het aantal HDV-positieve patiënten met aanhoudende HDV-replicatie.

3. Definieer de toestand van de leverziekte aan de hand van de APRI-score, fibroscan, echografie en routinematige laboratoriumtestresultaten.

   2. Cohortontwerp en -methoden 2.1 Algemeen In dit multicenter cohortonderzoek zullen patiënten met gedocumenteerde HIV/HBV-co-infectie (2 metingen van positief HBsAg > 6 maanden interval en anti-HBc-positief) worden geëvalueerd op eerdere HDV-screening (laatste 24 maanden). ).

   Deelnemers die in aanmerking komen, moeten 18 jaar of ouder zijn.

   2.2 Studiecentra en toename van patiënten Om representatieve gegevens veilig te stellen, zal elk cohort- of klinieknetwerk ernaar streven een steekproefomvang van ten minste 20% van alle met HIV/HBV gecoïnfecteerde personen in elk land te registreren. Frankrijk, Zwitserland, Italië en Nederland beschikken al over goed gevestigde nationale cohorten die meer dan 50% van alle mensen met een gezinsleven in hun respectievelijke landen vertegenwoordigen. In de overige landen (Duitsland, Spanje, Polen, Portugal, Groot-Brittannië) bestaan ​​er goed gedefinieerde cohorten in gespecialiseerde HIV-klinieken of netwerken van HIV-centra, die voldoende rekrutering mogelijk maken. Het totale aantal deelnemers zal naar verwachting minstens 8000 met HIV/HBV besmette personen bereiken. Met naar schatting 800.000 PLWH in de volgende 9 landen: Spanje 150,00, Frankrijk 190.000, Duitsland 93.000, Engeland 106.000, Portugal 61.000, Italië 140.000, Polen 20.000, Zwitserland 16.000, Nederland 24.000 en een geschatte HBV-prevalentie van 5%, zou dit leiden tot een cohort van ongeveer 40.000 met HIV/HBV gecoïnfecteerde individuen. Volgens de huidige gegevens zal naar verwachting 20% ​​van de met HIV/HBV gelijktijdig geïnfecteerde PLWH een HDV-infectie hebben, wat zou moeten resulteren in een totaal van 8000 personen die onderzocht zouden moeten worden. Dit zou een representatieve steekproefomvang moeten garanderen en zou een zeer betekenisvol Europees cohort voor toekomstige HDV-studies vertegenwoordigen.

   2.3 Doel van opbouw Een cohort van 8000 met HIV/HBV gecoïnfecteerde personen met bewijs van serologische HDV-screening.

   3. Inclusie- en uitsluitingscriteria voor patiënten 3.1 Inclusiecriteria Gedocumenteerde HIV-infectie met huidige Hepatitis B-infectie, die serologisch positief zijn voor HBSAg Zowel HIV- als HBV-infectie moeten worden bevestigd door HIV-ELISA en HBV-HBsAg-testen (2 metingen van positieve HBsAg > interval van 6 maanden). De resultaten van de virale lading worden meegenomen in de analyses, maar maken geen deel uit van de inclusiecriteria.

   Omdat patiënten retrospectief worden ingeschreven, zullen gegevens over leverenzymen (transaminasen, gamma-GT, AP, bilirubine) en virale belasting beschikbaar zijn, hoewel dit niet verplicht is. Voorafgaand aan de opname zal schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verleend, of, indien adequaat, worden gebruikt op basis van reeds bestaande cohortstudies.

   3.2. Uitsluitingscriteria PLWH met een opgeruimde HBV-infectie worden beschouwd als personen die alleen met HIV zijn geïnfecteerd. Personen jonger dan 18 jaar worden van de analyse uitgesloten. Patiënten met enige sociale aandoening of levensomstandigheden die de uitvoering van het onderzoek kunnen verstoren, zoals verwacht door de onderzoeker, zoals het onvermogen om de inhoud van het onderzoek adequaat te begrijpen of niet bereid om mee te werken, zullen van het onderzoek worden uitgesloten. Voor Frankrijk zullen patiënten zonder adequate sociale zekerheid worden uitgesloten.

   4. Onderzoeksprocedures Alle deelnemende PLWH zullen worden gerekruteerd uit respectievelijk de reeds bestaande nationale cohorten en gedefinieerde netwerken van gespecialiseerde HIV-klinieken. Deze database zal de initiële analyse mogelijk maken van de vraag of HDV-screening is uitgevoerd en zal het mogelijk maken om de HDV-prevalentie in de deelnemende landen te bepalen, evenals om risicofactoren voor HDV-overdracht te bestuderen.

   Alleen patiënten die in 2022 nog in leven waren, worden in het onderzoek opgenomen.

   5. Analyseplan Vanwege het observationele karakter van het onderzoek kunnen er geen vooraf gedefinieerde statistische powerberekeningen worden gemaakt. Er zal gebruik worden gemaakt van beschrijvende statistieken.

   5.1 Epidemiologie

   • Prevalentie van HDV onder met HBV gecoïnfecteerde PLWH

   • Beschrijving van risicopopulaties
   • Risicofactoren voor overdracht

   Methoden:

   • Prevalentie: Aantal HDV-positieve personen in verhouding tot alle HBV/HIV-individuen in de database.
   • Risicopopulaties en transmissiefactoren: Beschrijvende methoden zullen worden gebruikt om risicopopulaties en transmissierisicofactoren te onderzoeken.

   5.2 Definieer ziektelast

   • Beoordeelt het aantal HDV-positieve patiënten met aanhoudende HDV-replicatie

   • Definieer het stadium van de leverziekte met behulp van niet-invasieve methoden (APRI, Fibroscan)

   Methoden:

   • HDV-replicatie zal worden gemeten met commercieel gebruikte PCR-testkits. Het aandeel HDV-serologisch positieve individuen met aanhoudende virale replicatie zal worden bepaald. Dit zal worden verzameld voor alle patiënten met positieve HDV-serologie.

   • Het stadium van de leverziekte, dat wordt uitgedrukt door het fibrosestadium, wordt bepaald aan de hand van de APRI-score. Bovendien zullen, indien beschikbaar, andere niet-invasieve beeldvormingstechnieken, waaronder standaard echografie en Fibroscan, worden gebruikt om de mate van leverziekte te beoordelen. Daarnaast zullen standaard laboratoriumparameters (zie eCRF-codeboek, bijlage xyz), die deel uitmaken van de routinetests bij PLWH-controlebezoeken, worden gedocumenteerd. Veranderingen in de loop van de tijd zullen worden geëvalueerd en in verband worden gebracht met medische beeldvorming, voor zover beschikbaar.

     6. Intrekking van het onderzoek Het staat patiënten vrij om hun toestemming op elk moment en zonder enige reden in te trekken. Het intrekken van de toestemming heeft geen invloed op de rechten van de patiënt of op zijn toegang tot voortgezette medische zorg of behandeling.

     7. Ethiek en onderzoeksbestuur 7.1 Ethiek Deze retrospectieve muti-nationale cohortanalyse is ter ethische beoordeling voorgelegd aan de ethische commissie van de Universiteit van Bonn.

   7.2 Goede klinische praktijk Het is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts om ervoor te zorgen dat het verzamelen van alle diagnostische tests en andere gegevens voor het onderzoek in overeenstemming is met de principes van de verklaring van Helsinki en haar Tokio, Venetië, Hongkong, Somerset West en Edinburgh. wijzigingen, evenals in overeenstemming met verdere locoregionale wet- en regelgeving. Het onderzoek moet worden uitgevoerd volgens de richtlijnen van de ICH-Good Clinical Practice (GCP).

   7.3. Geïnformeerde toestemming Het is de verantwoordelijkheid van de lokale onderzoeker (inclusief personen met gedelegeerde bevoegdheid om toestemming te geven aan patiënten) om vóór inschrijving schriftelijke toestemming te verkrijgen van elke patiënt die aan het onderzoek deelneemt. Doel, methoden, voordelen en mogelijke nadelen van het onderzoek moeten op een begrijpelijke manier aan de patiënt worden uitgelegd. Verder moet de patiënt ervan op de hoogte worden gesteld dat deelname aan het onderzoek vrijwillig is. De inschrijving moet door de patiënt worden ondertekend, de ondertekende schriftelijke toestemming moet worden gedocumenteerd en er moet een kopie worden bewaard voor het onderzoeksdocumentatiedossier.

   7.4. Gegevensbeheer De gegevensbeveiliging is verzekerd voor alle patiënten die aan het onderzoek deelnemen. Al het gegevensbeheer zal worden uitgevoerd volgens GCP. De data-analyse zal worden uitgevoerd door Anders Boyd (meewerkende wetenschapper; Universitair Medisch Centrum Amsterdam) die onderzoek doet naar GCP.

   8. Mijlpalen De patiënten die worden gerekruteerd zijn al verbonden met de verschillende centra en er zijn reeds bestaande gegevens beschikbaar. Na schriftelijke toestemming kan een retrospectieve analyse van deze gegevens plaatsvinden. De rekrutering van patiënten loopt van maart 2024 tot december 2024.

   9. Gegevensbescherming Alle patiëntgegevens die worden gebruikt, zijn al verzameld en er zijn landgerelateerde databases opgezet. De opgenomen gegevens moeten door de behandelende artsen worden bewaard. De waarden die in dit onderzoek worden geëvalueerd, worden gedeeld met de andere deelnemende artsen, hoewel gegevens met persoonlijke informatie hiervan worden uitgesloten. De verzamelde gegevens worden in anonieme vorm geanalyseerd, geëvalueerd en gepresenteerd, waardoor de vertrouwelijkheid van patiëntgegevens tegenover derden wordt gewaarborgd.