HDV-Europa: Prevalência e resultado do HDV na coinfecção HIV/HBV

1.1 Antecedentes A hepatite D é causada por um vírus RNA defeituoso, que é conhecido por estar entre os menores vírus patogênicos humanos. Como partilha parcialmente a entrada viral nos hepatócitos com o HBV, a co-infecção é obrigatória (1). Além de uma infecção simultânea por HBV e HDV, também pode ocorrer no sentido de uma superinfecção a uma infecção preexistente por HBV (2). Embora a maioria das infecções agudas recupere espontaneamente, a progressão para doença crónica está bem descrita (3). A persistência do HDV leva a uma progressão acelerada da fibrose e, eventualmente, à cirrose e também a um risco aumentado de desenvolver carcinoma hepatocelular (CHC) (4, 5). Com a viabilidade amplamente estabelecida da imunização contra a hepatite B viral, o número de infecções por HDV em países de rendimento elevado é bastante baixo. No entanto, o fardo da infecção crónica pelo HDV em todo o mundo é elevado, uma vez que diferentes estudos estimam o número de pacientes entre 12 milhões e até 72 milhões (6-8).

No subgrupo de pessoas que vivem com HIV (PLWH), que apresentam risco aumentado de adquirir hepatite viral em geral, foram relatadas taxas de infecção por HDV entre 10%-20% das pessoas coinfectadas por HIV/HBV, com variações de acordo com a região bem como grupo de transmissão. Particularmente, no início da epidemia de VH, foram notificadas taxas mais elevadas de VHD entre consumidores de drogas co-infectados por VIH/VHB. Mais recentemente, foi relatada uma mudança de pessoas que adquiriram o VIH através de drogas injectáveis ​​(PID) para homens que têm sexo com homens (HSH), com taxas de co-infecção por VHD de cerca de 8% (9). Comum para todas as PVHS com co-infecção HBV/HDV é uma progressão mais rápida na doença hepática (10), resultando em taxas aumentadas de cirrose descompensada e maior mortalidade (11, 12). Portanto, a triagem obrigatória para HDV foi implementada nas atuais recomendações das diretrizes da EACS. No entanto, ainda faltam testes na rotina diária, mesmo em locais onde os testes são facilmente acessíveis e reembolsados. Além disso, a maioria das PVHS co-infectadas com o VHB são testadas no diagnóstico inicial do VHB, mas depois de serem colocadas em tratamento anti-retroviral, que geralmente inclui uma terapia à base de tenofovir, não são realizados testes de acompanhamento do VHD por rotina.

1.2 Objectivo O objectivo deste projecto é realizar um estudo de coorte transversal (França, Alemanha, Países Baixos, Polónia, Espanha, Suíça, Itália, Reino Unido e Portugal) para avaliar a implementação das directrizes EACS para testes de HDV entre PVHS com HbsAg positivo e, assim, avaliar a prevalência da infecção pelo VHD entre os co-infectados VIH/VHB em 2023, bem como os factores de risco correspondentes. Além dos testes em si, este estudo também estabelecerá uma coorte e um banco de dados para futuros estudos de HDV entre PVHS, incluindo parâmetros clínicos, virológicos e laboratoriais.

1. Analisar a taxa de testagem para HDV e avaliar a prevalência da infecção por HDV através de testes.

a. Avaliação da triagem anterior de HDV através da avaliação dos dados existentes nos locais de estudo.

b. Determinação da prevalência de HDV em PVH europeias e coinfecção por HBV. 2. Criação de um banco de dados de todas as PVH com coinfecção HBV/HDV

1. Análise de fatores de risco de transmissão para coinfecção por HDV
2. Avalia a taxa de pacientes HDV positivos com replicação contínua de HDV.

3. Defina o estado de doença hepática por pontuação APRI, fibroscan, ultrassom e resultados de exames laboratoriais de rotina.

   2. Desenho e Métodos de Coorte 2.1 Geral Neste estudo de coorte multicêntrico, pacientes com coinfecção HIV/HBV documentada (2 medições de HBsAg positivo > intervalo de 6 meses e Anti-HBc positivo) serão avaliados para triagem de HDV anterior (últimos 24 meses). ).

   Os participantes elegíveis devem ter 18 anos de idade ou mais.

   2.2 Centros de estudo e acúmulo de pacientes Para garantir dados representativos, cada coorte ou rede clínica terá como objetivo inscrever uma amostra de pelo menos 20% de todos os indivíduos co-infectados por HIV/HBV em cada país. França, Suíça, Itália e Países Baixos já têm coortes nacionais bem estabelecidas que representam mais de 50% de todas as PVHS nos seus respectivos países. Nos restantes países (Alemanha, Espanha, Polónia, Portugal, Reino Unido) existem coortes bem definidas em clínicas especializadas em VIH ou redes de centros de VIH, que permitem um recrutamento suficiente. O número total de participantes está planeado para atingir pelo menos 8.000 pessoas co-infectadas por VIH/VHB. Com uma estimativa de 800.000 PVHS nos seguintes 9 países: Espanha 150.00, França 190.000, Alemanha 93.000, Inglaterra 106.000, Portugal 61.000, Itália 140.000, Polónia 20.000, Suíça 16.000, Países Baixos 24.000, e uma prevalência estimada de VHB de 5%, isto levaria a uma coorte de cerca de 40.000 indivíduos co-infectados por VIH/VHB. De acordo com os dados atuais, espera-se que 20% das PVHS coinfectadas com HIV/HBV tenham uma infecção por HDV, o que deveria somar 8.000 indivíduos que seriam necessários para serem estudados. Isto deverá garantir um tamanho de amostra representativo e representaria uma coorte europeia altamente significativa para futuros estudos de HDV.

   2.3 Meta de acumulação Uma coorte de 8.000 indivíduos coinfectados por HIV/HBV com evidência de triagem sorológica para HDV.

   3. Critérios de inclusão e exclusão de pacientes 3.1 Critérios de inclusão Infecção por HIV documentada com infecção atual por hepatite B, que são sorologicamente positivos para HBSAg Ambas as infecções por HIV e HBV devem ser confirmadas por ELISA de HIV e teste de HBsAg de HBV (2 medições de positivo HBsAg> intervalo de 6 meses). Os resultados da carga viral serão incluídos nas análises, mas não fazem parte dos critérios de inclusão.

   À medida que os pacientes são inscritos retrospectivamente, dados sobre enzimas hepáticas (transaminases, gama GT, FA, bilirrubina) e carga viral estarão disponíveis, embora isso não seja obrigatório. O consentimento informado por escrito será fornecido antes da inclusão ou, se adequado, usado em estudos de coorte pré-existentes.

   3.2. Critérios de exclusão PVHS com infecção por HBV eliminada serão consideradas pessoas monoinfectadas pelo HIV. Indivíduos com menos de 18 anos de idade serão excluídos da análise. Pacientes com qualquer condição social ou circunstâncias de vida que possam interferir na condução do estudo, conforme antecipado pelo investigador, como incapacidade de compreender adequadamente o conteúdo do estudo ou não estar disposto a cooperar serão excluídos do estudo. Para a França, serão excluídos os pacientes sem segurança social adequada.

   4. Procedimentos do estudo Todas as PVHS participantes serão recrutadas nas coortes nacionais já existentes e nas redes definidas de clínicas especializadas em HIV, respectivamente. Esta base de dados permitirá a análise inicial sobre se o rastreio do HDV foi realizado e permitirá determinar a prevalência do HDV nos países participantes, bem como estudar os factores de risco para a transmissão do HDV.

   Somente pacientes que estavam vivos em 2022 serão incluídos no estudo.

   5. Plano de Análise Devido à natureza observacional do estudo, nenhum cálculo de poder estatístico predefinido pode ser feito. Serão utilizadas estatísticas descritivas.

   5.1 Epidemiologia

   • Prevalência de HDV entre PVHS coinfectadas com HBV

   • Descrição das populações em risco
   • Fatores de risco de transmissão

   Métodos:

   • Prevalência: Número de pessoas HDV positivas em relação a todos os indivíduos HBV/HIV da base de dados.
   • Populações de risco e factores de transmissão: Serão utilizados métodos descritivos para investigar populações em risco e factores de risco de transmissão.

   5.2 Definir carga de doença

   • Avalia a taxa de pacientes HDV-positivos com replicação contínua de HDV

   • Definir o estágio da doença hepática por métodos não invasivos (APRI, Fibroscan)

   Métodos:

   • A replicação do HDV será medida por kits de teste de PCR usados ​​comercialmente. A proporção de indivíduos sorológicos positivos para HDV com replicação viral contínua será determinada. Isso será coletado para todos os pacientes com sorologia positiva para HDV.

   • O estágio da doença hepática, expresso pelo estágio de fibrose, será determinado pela pontuação APRI. Além disso, outras técnicas de imagem não invasivas, incluindo ultrassom padrão, bem como Fibroscan, serão usadas quando disponíveis para avaliar o grau de doença hepática. Além disso, serão documentados os parâmetros laboratoriais padrão (ver livro de códigos eCRF, anexo xyz), que fazem parte dos testes de rotina entre as visitas de controlo das PVHS. As alterações ao longo do tempo serão avaliadas e colocadas em relação às imagens médicas, na medida em que estiverem disponíveis.

     6. Retiradas do estudo Os pacientes serão livres para retirar seu consentimento a qualquer momento e sem qualquer motivo. A retirada do consentimento não afetará os direitos do paciente ou o seu acesso a cuidados ou tratamentos médicos contínuos.

     7. Ética e governança em pesquisa 7.1 Ética Esta análise retrospectiva de coorte multinacional foi submetida para revisão ética ao comitê de ética da Universidade de Bonn.

   7.2 Boas Práticas Clínicas É responsabilidade do médico assistente garantir que a coleta de todos os testes diagnósticos e outros dados para o estudo esteja de acordo com os princípios da declaração de Helsinque e de Tóquio, Veneza, Hong Kong, Somerset West e Edimburgo. alterações, bem como de acordo com outras leis e regulamentos loco-regionais. O estudo deve ser conduzido de acordo com as Diretrizes de Boas Práticas Clínicas (GCP) da ICH.

   7.3. Consentimento informado É responsabilidade do investigador local (incluindo pessoas com autoridade delegada para consentir os pacientes) obter um consentimento por escrito de cada paciente participante do estudo antes da inscrição. Objetivo, métodos, vantagens, bem como possíveis desvantagens do estudo devem ser explicados de forma compreensível ao paciente. Além disso, o paciente deve ser informado de que a inscrição no estudo é voluntária. A inscrição deve ser assinada pelo paciente e o consentimento por escrito assinado deve ser documentado e uma cópia retida para o arquivo de documentação do estudo.

   7.4. Gerenciamento de dados A segurança dos dados será garantida para todos os pacientes participantes do estudo. Todo o gerenciamento de dados será realizado de acordo com GCP. A análise dos dados será realizada por Anders Boyd (cientista colaborador; Centros Médicos da Universidade de Amsterdã) conduzindo ao GCP.

   8. Marcos Os pacientes recrutados já estão vinculados aos diferentes centros e os dados pré-existentes estão disponíveis. Após o consentimento por escrito, uma análise retrospectiva desses dados pode ser realizada. O recrutamento de pacientes está previsto para ocorrer de março de 2024 até dezembro de 2024.

   9. Protecção de Dados Todos os dados de pacientes utilizados já foram recolhidos e foram criadas bases de dados relacionadas com o país. Os dados incluídos devem estar sob a responsabilidade dos médicos responsáveis ​​pelo tratamento. Os valores avaliados neste estudo são compartilhados com os demais médicos participantes, sendo excluídos dados que contenham informações pessoais. Os dados coletados serão analisados, avaliados e apresentados de forma anônima, garantindo a confidencialidade dos dados do paciente perante terceiros.