HDV-Europe：HIV/HBV 混合感染中 HDV 的患病率和结果

1.1 背景 丁型肝炎是由有缺陷的RNA病毒引起的，该病毒是已知的最小的人类致病病毒之一。 由于它与 HBV 部分共享进入肝细胞的病毒，因此必须同时感染 (1)。 除了同时感染 HBV 和 HDV 之外，它还可能发生在先前存在 HBV 感染的双重感染的意义上 (2)。 尽管大多数急性感染会自发恢复，但对慢性疾病的进展已有充分的描述 (3)。 HDV 的持续存在会导致纤维化进展加速，最终导致肝硬化，并且还会增加患肝细胞癌 (HCC) 的风险 (4, 5)。 随着乙型病毒性肝炎免疫接种的可行性得到广泛认可，高收入国家的丁型肝炎病毒感染人数相当低。 然而，全世界慢性 HDV 感染的负担很高，因为不同的研究估计患者数量从 1200 万到 7200 万不等 (6-8)。

在艾滋病毒感染者 (PLWH) 亚组中，一般来说，感染病毒性肝炎的风险较高，据报告，HDV 感染率在 HIV/HBV 合并感染者中的 10%-20% 之间，具体情况因地区而异还有传输组。 特别是，在 HV 流行早期，HIV/HBV 双重感染吸毒者的 HDV 发病率较高。 最近，据报道，从通过吸毒感染 HIV 的人 (PWID) 转移到男男性行为者 (MSM)，HDV 合并感染率约为 8% (9)。 所有合并 HBV/HDV 感染的 PLWH 的共同点是肝病进展更快 (10)，导致失代偿性肝硬化发生率增加和死亡率更高 (11, 12)。 因此，现行 EACS 指南建议中实施了 HDV 的强制筛查。 然而，即使在易于获得和报销检测的地点，日常检测仍然缺乏。 此外，大多数合并感染 HBV 的感染者在最初诊断为 HBV 时都接受了检测，但在接受抗逆转录病毒治疗（通常包括基于替诺福韦的治疗）后，并没有常规进行 HDV 的后续检测。

1.2 目标 本项目的目的是建立一项横断面队列研究（法国、德国、荷兰、波兰、西班牙、瑞士、意大利、英国和葡萄牙），以评估 EACS 指南在 HDV 检测中的实施情况。对HbsAg阳性的PLWH进行评估，从而评估2023年HIV/HBV合并感染者中HDV感染的流行情况以及相应的危险因素。 除了测试本身之外，这项研究还将为未来的感染者 HDV 研究建立一个队列和数据库，包括临床、病毒学和实验室参数。

1. 分析HDV检测率并通过检测评估HDV感染流行情况。

A。通过评估研究地点的现有数据来评估以前的丁型肝炎筛查。

b.欧洲 PLWH 和 HBV 合并感染中 HDV 患病率的测定。 2. 建立所有 HBV/HDV 合并感染的 PLWH 数据库

1. 丁型肝炎病毒合并感染传播危险因素分析
2. 评估正在进行 HDV 复制的 HDV 阳性患者的比率。

3. 通过 APRI 评分、纤维扫描、超声和常规实验室检查结果来定义肝脏疾病状态。

   2. 队列设计和方法 2.1 概述 在这项多中心队列研究中，记录有 HIV/HBV 双重感染的患者（两次 HBsAg 阳性测量间隔 > 6 个月且抗 HBc 阳性）将接受过去 HDV 筛查（过去 24 个月）的评估）。

   符合资格的参与者必须年满 18 岁。

   2.2 研究中心和患者招募 为了获得代表性数据，每个队列或诊所网络的目标是招募至少占每个国家所有 HIV/HBV 合并感染者 20% 的样本量。 法国、瑞士、意大利和荷兰已经建立了完善的国家队列，占各自国家所有感染者的 50% 以上。 在其余国家（德国、西班牙、波兰、葡萄牙、英国），专门的艾滋病毒诊所或艾滋病毒中心网络中存在明确的队列，可以进行充分的招募。 计划参与者总数至少达到 8000 名 HIV/HBV 合并感染者。 以下 9 个国家估计有 800,000 名艾滋病感染者： 西班牙 150.00， 法国 190.000、德国 93.000、英格兰 106.000、 葡萄牙 61.000、意大利 140.000、 波兰 20,000、瑞士 16,000、荷兰 24,000，估计 HBV 患病率为 5%，这将导致大约 40,000 名 HIV/HBV 双重感染者。 根据目前的数据，预计 20% 的 HIV/HBV 合并感染的感染者会感染 HDV，总共需要研究 8000 人。 这应该保证样本量具有代表性，并且代表了对未来丁型肝炎研究非常有意义的欧洲队列。

   2.3 权责发生制目标 8000 名 HIV/HBV 合并感染者组成的队列，具有血清学 HDV 筛查证据。

   3. 患者纳入和排除标准 3.1 纳入标准 记录有 HIV 感染且当前患有乙型肝炎，且 HBSAg 血清学呈阳性 HIV 和 HBV 感染必须通过 HIV ELISA 和 HBV HBsAg 检测（2 次检测呈阳性）来确认HBsAg > 6 个月间隔）。病毒载量结果将纳入分析，但不属于纳入标准的一部分。

   当患者回顾性入组时，将可以获得有关肝酶（转氨酶、γ-GT、AP、胆红素）和病毒载量的数据，但这不是强制性的。 在纳入之前将提供书面知情同意书，或者如果足够的话，使用先前存在的队列研究。

   3.2. 排除标准 HBV 感染已清除的 PLWH 将被视为 HIV 单一感染者。18 岁以下的个人将被排除在分析之外。 具有研究者预期的任何可能干扰研究进行的社会状况或生活环境的患者，例如无法充分理解研究内容或不愿意合作的患者将被排除在研究之外。 对于法国来说，没有足够社会保障的患者将被排除在外。

   4. 研究程序 所有参与的艾滋病病毒感染者将分别从现有的国家队列和指定的专门艾滋病毒诊所网络中招募。 该数据库将允许对是否进行丁型肝炎病毒筛查进行初步分析，并确定参与国家的丁型肝炎病毒流行情况以及研究丁型肝炎病毒传播的风险因素。

   只有 2022 年还活着的患者才会被纳入研究。

   5. 分析计划 由于研究的观察性质，无法进行预定义的统计功效计算。 将使用描述性统计。

   5.1 流行病学

   • 乙型肝炎病毒合并感染的感染者中丁型肝炎病毒的患病率

   • 危险人群描述
   • 传播风险因素

   方法：

   • 患病率：与数据库中所有 HBV/HIV 个体相关的 HDV 阳性人数。
   • 危险人群和传播因素：将采用描述性方法调查高危人群和传播危险因素。

   5.2 定义疾病负担

   • 评估正在进行 HDV 复制的 HDV 阳性患者的比例

   • 通过非侵入性方法（APRI、Fibroscan）定义肝病阶段

   方法：

   • HDV 复制将通过商用 PCR 检测试剂盒进行测量。 将确定正在进行病毒复制的丁型肝炎病毒血清学阳性个体的比例。 这将为所有 HDV 血清学阳性患者收集。

   • 肝病分期以纤维化分期表示，由APRI评分确定。 此外，其他非侵入性成像技术，包括标准超声和纤维扫描，将在可用的情况下用于评估肝脏疾病的程度。 此外，标准实验室参数（参见 eCRF 密码本，附件 xyz）将被记录，这些参数是 PLWH 控制访问中常规测试的一部分。 随着时间的推移发生的变化将被评估并尽可能与医学成像相关。

     6. 研究撤回 患者可以随时、无任何理由地撤回同意。 撤回同意不会影响患者的权利或他们获得持续医疗护理或治疗的机会。

     7. 伦理和研究治理 7.1 伦理 这项回顾性跨国队列分析已提交给波恩大学伦理委员会进行伦理审查。

   7.2 良好临床实践 治疗医师有责任确保所有诊断测试和其他研究数据的收集符合赫尔辛基及其东京、威尼斯、香港、西萨默塞特和爱丁堡宣言的原则修正案，并符合进一步的地方区域法律和法规。 该研究应根据 ICH-良好临床实践 (GCP) 指南进行。

   7.3. 知情同意 当地研究者（包括有权同意患者的人员）有责任在入组前获得参与研究的每位患者的书面同意。 研究的目的、方法、优点以及可能的缺点必须以患者易于理解的方式解释。 此外，必须告知患者参加研究是自愿的。 登记必须由患者签署，并且必须记录签署的书面同意书，并保留一份副本作为研究文件。

   7.4. 数据管理 所有参与研究的患者的数据安全都会得到保证。 所有数据管理将根据 GCP 进行。 数据分析将由 Anders Boyd（合作科学家；阿姆斯特丹大学医学中心）向 GCP 进行。

   8. 里程碑 正在招募的患者已经与不同的中心站点相关联，并且已有数据可供使用。 签署同意书后，可以对这些数据进行回顾性分析。 患者招募计划从 2024 年 3 月持续到 2024 年 12 月。

   9. 数据保护 所有使用的患者数据均已收集，并已建立国家相关数据库。 所包含的数据由治疗医生保存。 本研究中评估的值与其他参与的医生共享，但包含个人信息的数据被排除在外。 收集的数据将以匿名形式进行分析、评估和呈现，确保患者数据对第三方保密。