HDV-Europa: Prevalencia y resultado del VHD en la coinfección VIH/VHB

1.1 Antecedentes La hepatitis D es causada por un virus ARN defectuoso, que se sabe que se encuentra entre los virus patógenos humanos más pequeños. Como comparte en parte con el VHB la entrada del virus en los hepatocitos, es obligatoria una coinfección (1). Además de una infección simultánea por VHB y VHD, también puede ocurrir en el sentido de una sobreinfección de una infección por VHB preexistente (2). Aunque la mayoría de las infecciones agudas se recuperan espontáneamente, está bien descrita una progresión a enfermedad crónica (3). La persistencia del VHD conduce a una progresión acelerada de la fibrosis y, finalmente, a cirrosis y también a un mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular (CHC) (4, 5). Dada la viabilidad ampliamente establecida de la inmunización contra la hepatitis B viral, las cifras de infección por VHD en los países de altos ingresos son bastante bajas. Sin embargo, la carga de la infección crónica por el VHD en todo el mundo es elevada, ya que diferentes estudios estiman el número de pacientes entre 12 y 72 millones (6-8).

En el subgrupo de personas que viven con VIH (PLWH), que tienen un mayor riesgo de contraer hepatitis viral en general, se han reportado tasas de infección por VHD entre el 10% y el 20% de las personas coinfectadas por VIH/VHB, con variaciones según la región. así como grupo de transmisión. En particular, al principio de la epidemia de VH se han informado tasas más altas de VHD entre los consumidores de drogas coinfectados por VIH/VHB. Más recientemente, se ha informado de un cambio de personas que adquirieron el VIH mediante inyección de drogas (PWID) a hombres que tienen sexo con hombres (HSH), con tasas de coinfección por el VHD de alrededor del 8% (9). Lo común para todas las personas que viven con el VIH con coinfección por VHB/VHD es una progresión más rápida de la enfermedad hepática (10), lo que resulta en mayores tasas de cirrosis descompensada y mayor mortalidad (11, 12). Por lo tanto, la detección obligatoria del VHD se implementó en las recomendaciones actuales de las directrices de la EACS. Sin embargo, todavía faltan pruebas en la rutina diaria, incluso en sitios donde las pruebas son fácilmente accesibles y reembolsables. Además, a la mayoría de las PLWH que están coinfectadas con el VHB se les realizan pruebas en el momento del diagnóstico inicial del VHB, pero después de recibir tratamiento antirretroviral, que generalmente incluye una terapia basada en tenofovir, no se realizan pruebas de seguimiento del VHD de manera rutinaria.

1.2 Objetivo El objetivo de este proyecto es establecer un estudio de cohorte transversal (Francia, Alemania, Países Bajos, Polonia, España, Suiza, Italia, Reino Unido y Portugal) para evaluar la implementación de las directrices EACS para las pruebas HDV entre PLWH con HbsAg positivo y así evaluar la prevalencia de la infección por VHD entre los coinfectados por VIH/VHB en 2023, así como los factores de riesgo correspondientes. Además de las pruebas en sí, este estudio también establecerá una cohorte y una base de datos para futuros estudios de HDV entre PLWH, incluidos parámetros clínicos, virológicos y de laboratorio.

1. Analizar la tasa de pruebas del VHD y evaluar la prevalencia de la infección por el VHD mediante pruebas.

a. Evaluación de exámenes de detección anteriores de HDV mediante la evaluación de los datos existentes en los sitios de estudio.

b. Determinación de la prevalencia del VHD en PVVS europeas y coinfección por VHB. 2. Creación de una base de datos de todas las PVVS con coinfección por VHB/VHD

1. Análisis de los factores de riesgo de transmisión de la coinfección por VHD
2. Evalúa la tasa de pacientes HDV positivos con replicación HDV en curso.

3. Defina el estado de la enfermedad hepática mediante la puntuación APRI, el fibroscan, la ecografía y los resultados de las pruebas de laboratorio de rutina.

   2. Diseño y métodos de cohorte 2.1 General En este estudio de cohorte multicéntrico, los pacientes con coinfección por VIH/VHB documentada (2 mediciones de HBsAg positivo > intervalo de 6 meses y Anti-HBc positivo) serán evaluados para pruebas de detección de HDV anteriores (últimos 24 meses). ).

   Los participantes elegibles deben tener 18 años de edad o más.

   2.2 Centros de estudio y acumulación de pacientes Para garantizar datos representativos, cada cohorte o red clínica intentará inscribir un tamaño de muestra de al menos el 20 % de todos los individuos coinfectados por VIH/VHB en cada país. Francia, Suiza, Italia y los Países Bajos ya cuentan con cohortes nacionales bien establecidas que representan más del 50% de todas las PLWH en sus respectivos países. En los países restantes (Alemania, España, Polonia, Portugal, Reino Unido) existen cohortes bien definidas en clínicas especializadas en VIH o redes de centros de VIH, que permiten un reclutamiento suficiente. Se prevé que el número total de participantes llegue a al menos 8.000 personas coinfectadas por VIH/VHB. Con un estimado de 800.000 PLWH en los siguientes 9 países: España 150,00, Francia 190.000, Alemania 93.000, Inglaterra 106.000, Portugal 61.000, Italia 140.000, Polonia 20.000, Suiza 16.000, Países Bajos 24.000 y una prevalencia estimada del VHB del 5%, esto daría lugar a una cohorte de alrededor de 40.000 personas coinfectadas por VIH/VHB. Según los datos actuales, se espera que el 20% de las personas que viven con el VIH y el VHB coinfectadas tengan una infección por el VHD, lo que debería sumar 8.000 personas que serían necesarias para ser estudiadas. Esto debería garantizar un tamaño de muestra representativo y representaría una cohorte europea muy significativa para futuros estudios de HDV.

   2.3 Objetivo de acumulación Una cohorte de 8000 personas coinfectadas por VIH/VHB con evidencia de detección serológica del VHD.

   3. Criterios de inclusión y exclusión de pacientes 3.1 Criterios de inclusión Infección por VIH documentada con infección actual por hepatitis B, que sean serológicamente positivas para HBSAg Tanto la infección por VIH como la infección por VHB deben confirmarse mediante pruebas ELISA de VIH y prueba de HBsAg para VHB (2 mediciones de resultados positivos). HBsAg> intervalo de 6 meses). Los resultados de la carga viral se incluirán en los análisis, pero no forman parte de los criterios de inclusión.

   A medida que los pacientes se inscriban de forma retrospectiva, se dispondrá de datos sobre las enzimas hepáticas (transaminasas, gamma GT, AP, bilirrubina) y la carga viral, aunque esto no es obligatorio. Se proporcionará consentimiento informado por escrito antes de la inclusión o, si es adecuado, se utilizará a partir de estudios de cohortes preexistentes.

   3.2. Criterios de exclusión Las PLWH con una infección por VHB aclarada se considerarán personas monoinfectadas por el VIH. Las personas menores de 18 años serán excluidas del análisis. Los pacientes con cualquier condición social o circunstancias de vida que puedan interferir con la realización del estudio, según lo previsto por el investigador, como la incapacidad para comprender adecuadamente el contenido del estudio o no estar dispuestos a cooperar, serán excluidos del estudio. En el caso de Francia, se excluirán los pacientes sin una seguridad social adecuada.

   4. Procedimientos del estudio Todas las PLWH participantes serán reclutadas de las cohortes nacionales ya existentes y redes definidas de clínicas especializadas en VIH, respectivamente. Esta base de datos permitirá el análisis inicial de si se realizó un cribado del VHD y permitirá determinar la prevalencia del VHD en los países participantes, así como estudiar los factores de riesgo para la transmisión del VHD.

   Solo se incluirán en el estudio los pacientes que estaban vivos en 2022.

   5. Plan de análisis Debido a la naturaleza observacional del estudio, no se pueden realizar cálculos de potencia estadística predefinidos. Se utilizarán estadísticas descriptivas.

   5.1 Epidemiología

   • Prevalencia del VHD entre las personas que viven con el VIH coinfectadas con el VHB

   • Descripción de poblaciones en riesgo.
   • Factores de riesgo de transmisión

   Métodos:

   • Prevalencia: Número de personas VHD positivas en relación con todos los individuos VHB/VIH de la base de datos.
   • Poblaciones de riesgo y factores de transmisión: Se utilizarán métodos descriptivos para investigar poblaciones en riesgo y factores de riesgo de transmisión.

   5.2 Definir carga de enfermedad

   • Evalúa la tasa de pacientes HDV positivos con replicación HDV en curso

   • Definir el estadio de la enfermedad hepática mediante métodos no invasivos (APRI, Fibroscan)

   Métodos:

   • La replicación del HDV se medirá mediante kits de prueba de PCR de uso comercial. Se determinará la proporción de individuos serológicos positivos para el VHD con replicación viral en curso. Esto se recopilará de todos los pacientes con serología HDV positiva.

   • El estadio de la enfermedad hepática, que se expresa mediante el estadio de fibrosis, estará determinado por la puntuación APRI. Además, cuando estén disponibles, se utilizarán otras técnicas de imágenes no invasivas, incluida la ecografía estándar y el Fibroscan, para evaluar el grado de enfermedad hepática. Además, se documentarán los parámetros de laboratorio estándar (ver libro de códigos eCRF, anexo xyz), que forman parte de las pruebas de rutina entre las visitas de control de PLWH. Los cambios a lo largo del tiempo se evaluarán y se relacionarán con las imágenes médicas, en la medida en que estén disponibles.

     6. Retiros del estudio Los pacientes serán libres de retirar su consentimiento en cualquier momento y sin ningún motivo. La retirada del consentimiento no afectará los derechos del paciente ni su acceso a atención o tratamiento médico continuo.

     7. Ética y gobernanza de la investigación 7.1 Ética Este análisis de cohorte multinacional retrospectivo se ha presentado para revisión ética al comité de ética de la Universidad de Bonn.

   7.2 Buenas prácticas clínicas Es responsabilidad del médico tratante garantizar que la recopilación de todas las pruebas de diagnóstico y otros datos para el estudio esté de acuerdo con los principios de la declaración de Helsinki y sus Tokio, Venecia, Hong Kong, Somerset West y Edimburgo. modificaciones, así como de acuerdo con otras leyes y reglamentos locorregionales. El estudio debe realizarse de acuerdo con las pautas de buenas prácticas clínicas (BPC) de la ICH.

   7.3. Consentimiento informado Es responsabilidad del investigador local (incluidas las personas con autoridad delegada para dar consentimiento a los pacientes) obtener un consentimiento por escrito de cada paciente que participa en el estudio antes de la inscripción. El objetivo, los métodos, las ventajas y las posibles desventajas del estudio deben explicarse de forma comprensible para el paciente. Además, se debe informar al paciente que la inscripción en el estudio es voluntaria. La inscripción debe estar firmada por el paciente y se debe documentar el consentimiento por escrito firmado y conservar una copia para el archivo de documentación del estudio.

   7.4. Gestión de datos La seguridad de los datos estará garantizada para todos los pacientes que participen en el estudio. Toda la gestión de datos se realizará de acuerdo con GCP. El análisis de datos será realizado por Anders Boyd (científico cooperador; Centros médicos de la Universidad de Amsterdam) dirigiendo GCP.

   8. Hitos Los pacientes que se están reclutando ya están vinculados a los diferentes sitios del centro y hay datos preexistentes disponibles. Después del consentimiento por escrito, se puede realizar un análisis retrospectivo de estos datos. Está previsto que el reclutamiento de pacientes se realice desde marzo de 2024 hasta diciembre de 2024.

   9. Protección de datos Todos los datos de pacientes que se utilizan ya se han recopilado y se han creado bases de datos relacionadas con el país. Los datos incluidos deben estar bajo la custodia de los médicos tratantes. Los valores que se evalúan en este estudio se comparten con el resto de médicos participantes, aunque quedan excluidos los datos que contengan información personal. Los datos recopilados serán analizados, evaluados y presentados de forma anónima, garantizando la confidencialidad de los datos del paciente frente a terceros.