HDV-Europe: HDV:n esiintyvyys ja lopputulos HIV/HBV-yhteisinfektiossa

1.1 Tausta Hepatiitti D:n aiheuttaa viallinen RNA-virus, jonka tiedetään olevan pienimpiä ihmisen patogeenisiä viruksia. Koska se jakaa osittain viruksen pääsyn hepatosyytteihin HBV:n kanssa, yhteisinfektio on pakollinen (1). Samanaikaisen HBV- ja HDV-infektion lisäksi se voi esiintyä myös superinfektiona olemassa olevaan HBV-infektioon (2). Vaikka suurin osa akuuteista infektioista paranee spontaanisti, eteneminen krooniseksi sairaudeksi on kuvattu hyvin (3). HDV:n jatkuminen johtaa fibroosin nopeutuneeseen etenemiseen ja lopulta maksakirroosiin sekä lisääntyneeseen maksasolukarsinooman (HCC) kehittymisriskiin (4, 5). Koska virushepatiitti B:tä vastaan ​​on laajalti todettu immunisoinnin toteutettavuus, HDV-infektioiden määrä korkean tulotason maissa on melko alhainen. Siitä huolimatta kroonisen HDV-infektion taakka maailmanlaajuisesti on korkea, sillä eri tutkimukset arvioivat potilaiden määrän 12 miljoonasta jopa 72 miljoonaan (6-8).

HIV-tartunnan saaneiden ihmisten (PLWH) alaryhmässä, joilla on yleensä lisääntynyt riski saada virushepatiitti, HDV-tartuntoja on raportoitu 10–20 prosentilla HIV/HBV-tartunnan saaneista ihmisistä, vaihtelevin alueittain. sekä lähetysryhmä. Erityisesti HV-epidemian alkuvaiheessa korkeampia HDV-tapauksia on raportoitu HIV/HBV-yhteistartunnan saaneilla huumeidenkäyttäjillä. Viime aikoina on raportoitu siirtymistä ihmisistä, jotka ovat saaneet HIV:n huumeinjektiolla (PWID) miehiin, jotka harrastavat seksiä miesten kanssa (MSM), joiden HDV-yhteisinfektioiden on raportoitu olevan noin 8 % (9). Yhteistä kaikille PLWH:ille, joilla on HBV/HDV-yhteisinfektio, on maksasairauden nopeampi eteneminen (10), mikä johtaa dekompensoituneen kirroosin lisääntyneeseen määrään ja korkeampaan kuolleisuuteen (11, 12). Siksi pakollinen HDV-seulonta sisällytettiin nykyisiin EACS-ohjesuosituksiin. Päivittäisessä rutiinissa on kuitenkin edelleen puutetta testaamisesta, jopa sellaisissa paikoissa, joissa testaus on helposti saatavilla ja korvattu. Lisäksi useimmat PLWH:t, joilla on samanaikaisesti HBV-infektio, testataan HBV-diagnoosin yhteydessä, mutta sen jälkeen, kun heille on aloitettu antiretroviraalinen hoito, joka sisältää yleensä tenofoviiripohjaisen hoidon, HDV:n seurantatutkimusta ei tehdä rutiininomaisesti.

1.2 Tavoite Tämän projektin tavoitteena on luoda poikkileikkauskohorttitutkimus (Ranska, Saksa, Alankomaat, Puola, Espanja, Sveitsi, Italia, Iso-Britannia ja Portugali) arvioimaan EACS:n ohjeiden täytäntöönpanoa HDV-testauksessa mm. PLWH positiivisella HbsAg:lla ja arvioi näin HDV-tartunnan esiintyvyyttä HIV/HBV-yhteistartunnan saaneiden joukossa vuonna 2023 sekä vastaavia riskitekijöitä. Itse testauksen lisäksi tässä tutkimuksessa luodaan myös kohortti ja tietokanta tulevia PLWH-tutkimuksia varten, mukaan lukien kliiniset, virologiset ja laboratorioparametrit.

1. Analysoi HDV-testauksen määrä ja arvioi HDV-infektion esiintyvyys testaamalla.

a. Aiemman HDV-seulonnan arviointi arvioimalla tutkimuspaikoilla olemassa olevia tietoja.

b. HDV:n esiintyvyyden määrittäminen eurooppalaisessa PLWH- ja HBV-yhteisinfektiossa. 2. Luodaan tietokanta kaikista PLWH:ista, joilla on HBV/HDV-yhteisinfektio

1. HDV-yhteisinfektion tartuntariskitekijöiden analyysi
2. Arvioi HDV-positiivisten potilaiden määrän, joilla HDV-replikaatio on käynnissä.

3. Määritä maksasairaustila APRI-pistemäärän, fibroskaanin, ultraäänitutkimuksen ja rutiininomaisten laboratoriotestien tulosten avulla.

   2. Kohorttisuunnittelu ja menetelmät 2.1 Yleistä Tässä monikeskustutkimuksessa potilailta, joilla on dokumentoitu HIV/HBV-yhteisinfektio (2 positiivista HBsAg-mittausta > 6 kuukauden välein ja anti-HBc-positiivinen), arvioidaan aiemman HDV-seulonnan osalta (viimeiset 24 kuukautta). ).

   Osallistujien tulee olla vähintään 18-vuotiaita.

   2.2 Tutkimuskeskukset ja potilaiden kerääminen Edustavien tietojen turvaamiseksi jokainen kohortti tai klinikkaverkosto pyrkii rekisteröimään otoksen, jonka koko on vähintään 20 % kaikista HIV/HBV-tartunnan saaneista henkilöistä kussakin maassa. Ranskassa, Sveitsissä, Italiassa ja Alankomaissa on jo vakiintuneet kansalliset kohortit, jotka edustavat yli 50 prosenttia kaikista PLWH:ista omissa maissaan. Muissa maissa (Saksa, Espanja, Puola, Portugali, Yhdistynyt kuningaskunta) on olemassa hyvin määriteltyjä kohortteja erikoistuneissa HIV-klinikoissa tai HIV-keskusten verkostoissa, mikä mahdollistaa riittävän rekrytoinnin. Osallistujamäärän on suunniteltu saavuttavan vähintään 8000 HIV/HBV-yhteistartunnan saanutta henkilöä. Arviolta 800 000 PLWH:tä seuraavissa 9 maassa: Espanja 150,00, Ranska 190 000, Saksa 93 000, Englanti 106 000, Portugali 61 000, Italia 140 000, Puolassa 20 000, Sveitsissä 16 000, Alankomaissa 24 000 ja arvioitu HBV-esiintyvyys 5 %, tämä johtaisi noin 40 000 HIV/HBV-yhteistartunnan saaneen henkilön kohorttiin. Tämänhetkisten tietojen mukaan 20 %:lla HIV/HBV-yhteisinfektion saaneista PLWH-potilaista odotetaan olevan HDV-infektio, mikä lisää 8 000 tutkittavaa yksilöä. Tämän pitäisi taata edustava otoskoko ja edustaa erittäin merkityksellistä eurooppalaista kohorttia tulevia HDV-tutkimuksia varten.

   2.3 Kertymätavoite 8000 HIV/HBV-yhteisinfektion saaneen henkilön kohortti, joilla on serologisia HDV-seulontatodisteita.

   3. Potilaiden mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit 3.1 Inkluusiokriteerit Dokumentoitu HIV-infektio, jolla on nykyinen hepatiitti B -infektio, jotka ovat serologisesti positiivisia HBSAg:lle Sekä HIV- että HBV-infektio on vahvistettava HIV ELISA- ja HBV HBsAg -testillä (2 positiivista mittausta HBsAg > 6 kuukauden välein). Viruskuormitustulokset sisällytetään analyyseihin, mutta ne eivät kuulu sisällyttämiskriteereihin.

   Koska potilaat otetaan mukaan takautuvasti, tiedot maksaentsyymeistä (transaminaasit, gamma GT, AP, bilirubiini) ja viruskuormasta ovat saatavilla, vaikka tämä ei ole pakollista. Kirjallinen tietoinen suostumus annetaan ennen sisällyttämistä, tai jos se on riittävää, sitä käytetään jo olemassa olevista kohorttitutkimuksista.

   3.2. Poissulkemiskriteerit PLWH-potilaat, joilla on selvitetty HBV-infektio, katsotaan HIV-monoinfektoituneiksi henkilöiksi. Alle 18-vuotiaat henkilöt jätetään analyysin ulkopuolelle. Potilaat, joilla on mikä tahansa sosiaalinen tila tai elinolot, jotka voivat häiritä tutkimuksen suorittamista, kuten tutkija ennakoi, kuten kyvyttömyys ymmärtää riittävästi tutkimuksen sisältöä tai ei halua tehdä yhteistyötä, suljetaan pois tutkimuksesta. Ranskassa potilaat, joilla ei ole riittävää sosiaaliturvaa, suljetaan pois.

   4. Tutkimusmenettelyt Kaikki osallistuvat HIV-potilaat rekrytoidaan jo olemassa olevista kansallisista kohortteista ja määritellyistä HIV-klinikoiden verkostoista. Tämä tietokanta mahdollistaa alustavan analyysin siitä, onko HDV-seulonta suoritettu, ja mahdollistaa HDV:n esiintyvyyden määrittämisen osallistujamaissa sekä tutkia HDV-tartunnan riskitekijöitä.

   Vain vuonna 2022 elossa olleet potilaat otetaan mukaan tutkimukseen.

   5. Analyysisuunnitelma Tutkimuksen havainnointiluonteen vuoksi ei voida tehdä ennalta määriteltyjä tilastollisia teholaskelmia. Kuvaavia tilastoja käytetään.

   5.1 Epidemiologia

   • HDV:n esiintyvyys HBV-tartunnan saaneiden PLWH:iden joukossa

   • Kuvaus riskiryhmistä
   • Tartunnan riskitekijät

   Menetelmät:

   • Esiintyminen: HDV-positiivisten henkilöiden määrä suhteessa tietokannan kaikkiin HBV/HIV-henkilöihin.
   • Riskipopulaatiot ja tartuntatekijät: Riskipopulaatioita ja tartuntariskitekijöitä tutkitaan kuvaavilla menetelmillä.

   5.2 Määrittele sairauden taakka

   • Arvioi HDV-positiivisten potilaiden määrän, joilla HDV-replikaatio on käynnissä

   • Määritä maksasairauden vaihe ei-invasiivisilla menetelmillä (APRI, Fibroscan)

   Menetelmät:

   • HDV-replikaatio mitataan kaupallisesti käytetyillä PCR-testaussarjoilla. Sellaisten HDV-serologisesti positiivisten yksilöiden osuus, joilla on meneillään viruksen replikaatio, määritetään. Tämä kerätään kaikista potilaista, joilla on positiivinen HDV-serologia.

   • Maksasairauden vaihe, joka ilmaistaan ​​fibroosivaiheella, määräytyy APRI-pisteytyksen perusteella. Lisäksi muita ei-invasiivisia kuvantamistekniikoita, mukaan lukien tavallinen ultraääni sekä Fibroscan, käytetään mahdollisuuksien mukaan maksasairauden asteen arvioimiseen. Lisäksi dokumentoidaan normaalit laboratorioparametrit (katso eCRF-koodikirja, liite xyz), jotka ovat osa rutiinitestausta PLWH-tarkastuskäyntien yhteydessä. Ajan kuluessa tapahtuvat muutokset arvioidaan ja asetetaan suhteessa lääketieteelliseen kuvantamiseen, mikäli mahdollista.

     6. Tutkimuksen keskeyttäminen Potilaat voivat peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa ja ilman syytä. Suostumuksen peruuttaminen ei vaikuta potilaan oikeuksiin tai hänen mahdollisuuteensa saada jatkuvaa sairaanhoitoa tai hoitoa.

     7. Etiikka ja tutkimuksen hallinto 7.1 Etiikka Tämä retrospektiivinen monikansallinen kohorttianalyysi on toimitettu Bonnin yliopiston eettisen komitean eettiseen tarkasteluun.

   7.2 Hyvä kliininen käytäntö Hoitavan lääkärin vastuulla on varmistaa, että kaikki diagnostiset testit ja muut tutkimustiedot kerätään Helsingin ja sen Tokion, Venetsian, Hongkongin, Somerset Westin ja Edinburghin julistuksen periaatteiden mukaisesti. muutokset sekä yhteisymmärryksessä muiden paikallisten lakien ja määräysten kanssa. Tutkimus tulee suorittaa ICH-Good Clinical Practice (GCP) -ohjeiden mukaisesti.

   7.3. Tietoinen suostumus Paikallisen tutkijan (mukaan lukien henkilöt, joilla on valtuutus antaa potilaiden suostumus) vastuulla on hankkia kirjallinen suostumus jokaiselta tutkimukseen osallistuvalta potilaalta ennen ilmoittautumista. Tutkimuksen tavoite, menetelmät, edut ja mahdolliset haitat tulee selittää potilaalle ymmärrettävällä tavalla. Lisäksi potilaalle on kerrottava, että tutkimukseen ilmoittautuminen on vapaaehtoista. Ilmoittautuminen on potilaan allekirjoitettava, ja allekirjoitettu kirjallinen suostumus on dokumentoitava ja kopio säilytettävä tutkimusdokumentaatiota varten.

   7.4 Tiedonhallinta Tietoturva taataan kaikille tutkimukseen osallistuville potilaille. Kaikki tiedonhallinta suoritetaan GCP:n mukaisesti. Data-analyysin suorittaa Anders Boyd (yhteistyössä toimiva tutkija; Amsterdamin yliopiston lääketieteelliset keskukset), joka johtaa GCP:tä.

   8. Virstanpylväät Rekrytoitavat potilaat on jo sidottu eri keskuksen toimipisteisiin ja olemassa olevaa tietoa on saatavilla. Suostumuksen kirjoittamisen jälkeen näistä tiedoista voidaan tehdä takautuva analyysi. Potilaiden rekrytoinnin on suunniteltu jatkuvan maaliskuusta 2024 joulukuuhun 2024.

   9. Tietosuoja Kaikki käytetyt potilastiedot on jo kerätty ja maakohtaiset tietokannat on perustettu. Mukana olevien tietojen tulee olla hoitavien lääkäreiden hallussa. Tässä tutkimuksessa arvioidut arvot jaetaan muiden osallistuvien lääkäreiden kanssa, mutta henkilökohtaisia ​​tietoja sisältävät tiedot eivät kuulu tähän. Kerätyt tiedot analysoidaan, arvioidaan ja esitetään nimettömässä muodossa, mikä varmistaa potilastietojen luottamuksellisuuden kolmansia osapuolia kohtaan.