열성 호중구감소증 및 신장 청소율 증가가 있는 소아 종양 환자의 항생제 용량 조정 (DAR-ARC)
열성 호중구감소증 및 신장 청소율 증가가 의심되는 소아 종양 환자의 광범위 항생제 용량의 초기 조정: 치료 약물 모니터링을 사용한 무작위 대조 시험
이 임상 시험은 화학 요법을 받은 후 감염에 직면한 암 아동을 대상으로 합니다. 화학요법은 골수에 영향을 미쳐 특정 백혈구, 특히 세균 감염(호중구)을 방어하는 백혈구의 생산을 감소시킵니다. 한 가지 중요한 우려 사항은 열성 호중구 감소증으로, 소아가 백혈구 수가 낮은 기간 동안 발열을 경험합니다. 이 상태는 종종 세균 감염으로 인해 발생하므로 즉각적인 광범위한 항생제 치료가 필요합니다. 그러나 일부 소아는 열성 호중구감소증 동안 소변에서 항생제를 너무 빨리 제거합니다. 이들의 신장은 평소보다 더 많은 기능을 수행합니다(신장 과다여과). 이로 인해 감염을 통제하기 위한 항생제 노출이 부족해질 수 있습니다. 현재의 표준 항생제 처방은 이러한 다양한 제거율을 설명하지 않습니다. 본 연구에서는 이러한 맥락에서 사용되는 두 가지 항생제인 피페라실린-타조박탐과 메로페넴에 중점을 둡니다.
이 연구가 대답하려는 주요 질문은 이 어린이들에게 있습니다.
- 더 많은 양의 항생제를 사용하면 혈중 항생제 농도가 좋아질까요?
- 항생제 복용량을 늘리면 부작용이 더 커지나요?
- 항생제를 더 많이 투여하면 더 빨리 회복될 수 있습니까? 모든 환자는 병원 도착 시 신장 기능 평가를 포함한 혈액 검사를 받게 됩니다. 신장 기능이 정상이거나 저하된 경우 환자는 표준 항생제 용량을 투여받게 됩니다. 신장 기능이 향상된 어린이는 열성 호중구 감소증이 발생하는 동안 두 그룹으로 무작위로 배정됩니다. 한 그룹은 표준 항생제 용량을 투여받고, 다른 그룹은 신장 과잉여과를 보상하기 위해 더 높은 용량을 투여받게 됩니다. 연구 기간 동안 모든 환자의 혈중 항생제 수치를 모니터링합니다. 이 모니터링을 통해 실험적 투여량을 사용하여 목표 농도에 더 빨리 도달할 수 있는지 확인하고 필요한 경우 의사가 투여량을 재조정할 수 있습니다.
연구 개요
상태
정황
상세 설명
배경 및 근거 소아암 환자에서 ARC(Augmented Renal Clearance)는 결과에 영향을 미치는 공통 요인입니다. 암 치료 중 자주 발생하는 열성 호중구 감소증은 치료를 위해 항감염제가 필요합니다. 그러나 ARC는 사구체 여과를 통해 이러한 약물의 제거를 증가시켜 항생제의 혈중 농도가 부족할 위험이 있습니다. 이로 인해 감염 관리가 어려워지고 항생제 내성 박테리아 균주가 나타날 위험이 발생할 수 있습니다. 열성 호중구 감소증은 종종 ARC와 관련이 있으며, 이러한 환자의 경우 표준 항생제 용량은 종종 목표 농도를 놓치게 됩니다. 우리는 ARC가 있는 소아 환자의 항생제 용량을 상향 조정하기 위해 신장 과다여과 범주를 정의할 것을 제안합니다.
신장 기능을 평가하기 위해 크레아티닌이나 시스타틴 C와 같은 분자를 혈액에서 정기적으로 측정합니다. 임상의는 일반적으로 항생제 치료를 조정할 때 환자의 사구체 여과율(GFR)을 결정하기 위해 Schwartz 공식에 의존합니다. 크레아티닌 및/또는 시스타틴 C를 기반으로 하는 다른 제제가 개발되었지만 ARC 종양 환자에 대한 효과는 아직 연구되지 않은 상태입니다. 이러한 대체 공식이 ARC 상황에서 더 효과적인 것으로 입증되면 과여과 아동의 GFR을 결정하는 방법에 대한 재고를 촉발할 수 있습니다.
측정 및 절차 임상의는 임상 상황에 따라 피페라실린-타조박탐 또는 메로페넴을 처방할지 결정할 것입니다. 시험에는 3개 부문이 있으며, 2개 대조 부문에는 표준 용량의 항생제가 투여됩니다(과다여과되지 않은 환자, 대조군 2, 과여과 환자가 대조군 1c에 무작위로 배정됨). 세 번째 그룹인 과여과 환자는 개입 그룹 1i에 무작위로 배정되어 실험적 용량을 받게 됩니다. 무작위 배정은 REDCap®을 사용하여 이루어집니다.
메로페넴(MER) 또는 피페라실린-타조박탐(PIP)의 최저 수준(Ctrough) TDM은 4차 투여 직전과 각 추가 용량 조정 후 4차 투여 전에 체계적으로 수행됩니다. 혈중 농도가 목표 치료 범위를 벗어나면 복용량이 조정됩니다. TDM은 일주일에 최소 2회 모니터링되며, 임상 결과가 좋지 않거나 혈청 크레아티닌의 유의한 변화가 있는 경우 더 자주 모니터링됩니다.
목표
기본 목표:
표준 용량 권장 사항(대조군, 1C) 또는 새로운 용량 조정 규칙 세트(DAR-ARC)(중재 그룹, 1i)를 사용하여 과여과 환자의 항생제 농도 목표의 조기 달성 비율을 비교합니다.
보조 목표:
- 과여과되지 않은 환자(대조군 2)와 중재군(1i) 사이에서 항생제 농도 목표(MER 또는 PIP의 경우)의 조기 달성 비율을 비교합니다.
- 대조군과 중재군 사이의 발열 에피소드의 평균/중간 지속 시간을 비교하려면(1i)
- 대조군(그룹 1c 및 2)과 중재 그룹(1i) 간의 중재 약물 부작용(CTCAE v5, 3등급 이상, 2등급은 연구 중재 및 SAE와 아마도/확실히 관련이 있다고 판단됨)의 발생률을 비교하기 위해 )
- 항생제 치료 중 언제든지 대조군 1c와 중재군 1i 사이의 혈중 농도가 목표 범위 이하 또는 이상으로 인해 TDM 기반 항생제 용량 재조정이 필요한 환자의 비율을 비교합니다.
- 크레아티닌 및 시스타틴 C 기반 Schwartz 공식, 크레아티닌 기반 2차 공식, 크레아티닌 및 시스타틴 C 2차 공식, Zappitelli 공식 및 Schwartz-Lyon 공식과 비교하여 크레아티닌 기반 Schwartz 공식으로 추정한 eGFR을 비교합니다.
통계적 고려 사항 네 번째 항생제 투여 전 목표 범위 달성 비율은 혼합 효과 로지스틱 회귀 분석을 통해 두 무작위 그룹 간에 비교됩니다.
발열 기간은 Kaplan-Meier 방법으로 분석됩니다. Cox 회귀 분석을 사용하여 개입으로 발열 기간이 감소하는지 평가합니다.
부작용의 발생과 열성 호중구감소증 에피소드의 결과는 카이제곱 검정을 사용하여 그룹 간에 비교됩니다.
MER 및 PIP 복용량의 추가 조정을 위한 TDM의 사용은 기술 통계를 통해 탐색됩니다. MER 및 PIP 농도에 대한 집단 약동학 설명이 시도됩니다.
다양한 eGFR 공식을 평가하기 위해 크레아티닌 기반 Schwartz 공식과 비교하여 각 공식에 대한 eGFR 추정의 평균 차이를 계산하고 각 공식에 대한 95% 신뢰 구간을 결정합니다. 과여과 비 과여과 사이의 비교는 스튜던트 T-테스트 또는 Kruskal-Wallis 테스트를 사용하여 이루어집니다.
달리 명시하지 않는 한, 보고된 α 위험 p 값은 양면이며 명목 한계는 0.05로 설정됩니다.
위험/이익 평가 이 연구의 위험은 광범위한 항생제에 대한 노출의 과다입니다. 이는 약물 용량 의존적 부작용을 의미합니다.
광범위한 항생제의 높은 혈중 최저 농도(Ctrough)는 성인의 가역적 신경학적 및 신장학적 부작용과 관련이 있습니다. 이 프로토콜에서 선택한 임계값 수준은 두 항생제 모두에 대해 부작용이 50% 증가할 위험이 있는 값보다 훨씬 낮습니다. 치료 약물 모니터링에 따라 승인된 용량을 초과하는 MER 및 PIP 용량은 성인의 추가 독성과 관련이 없습니다. 복용량 선택 전 신장 제거 평가, 일일 임상 및 생물학적 모니터링, Ctrough의 정기 모니터링을 통해 위험을 제한할 수 있습니다.
예상되는 이점은 광범위한 항생제에 대한 순환 노출이 개선된다는 것입니다. 이를 통해 보다 신속하고 유리한 임상 과정을 통해 감염을 더 효과적으로 통제할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 4단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Margherita Plebani
- 전화번호: +41(0)795563598
- 이메일: Margherita.Plebani@chuv.ch
연구 연락처 백업
- 이름: Pierre-Alex Crisinel
- 전화번호: +41(0)795568627
- 이메일: pierre-alex.crisinel@chuv.ch
연구 장소
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Vaud
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Lausanne, Vaud, 스위스, 1011
- 모병
- Centre Hospitelier Universitaire Vaudois (CHUV)
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연락하다:
- Margherita Plebani
- 전화번호: +41795563598
- 이메일: Margherita.Plebani@chuv.ch
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수석 연구원:
- Pierre-Alex Crisinel
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
환자의 포함 기준
- 2개월 이상 17세 미만(60일 이상 18세 미만)의 종양 환자,
- 연구 기간 동안 열성 호중구 감소증이 발생할 확률이 높음
- 14세 이상의 부모와 청소년의 서면 동의서
환자 제외 기준
- 암 및/또는 화학 요법과 관련이 없는 호중구 감소증
- 참여 거부
- 프랑스어를 사용하지 않는 부모/11세 이상의 환자
- 연구 기간 동안 열성 호중구감소증 또는 무과립구증이 없는 경우(2차 제외)
열성 호중구 감소증 에피소드 포함 기준
열성 호중구 감소증 또는 무과립구증은 다음과 같이 정의됩니다.
- 호중구 감소증: 절대 호중구 <500 세포/μL 또는 무과립구증: 절대 호중구 <100 세포/μL 또는 진행 중인 화학 요법으로 인해 다음 24시간 내에 호중구 감소가 예상되는 환자
- 체온(고막 또는 겨드랑이) 최소 1시간 동안 ≥38°C 또는 단일 T ≥38.5°C
- 열성 호중구감소증이 발생한 또 다른 환자에 대한 이전 항생제 치료 종료 후 최소 2주가 지났습니다.
열성 호중구 감소증 에피소드 제외 기준:
- 중증 신부전(GFR<15 mL/min/1.73 m²)
- 임신
- 샘플링 후 72시간 이내에 첫 번째 치료 약물 모니터링(TDM) 결과를 얻을 수 없음(예: 공휴일 이전 또는 연구실 폐쇄 기간 중 입장 가능)
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: 컨트롤 그룹 1c
그룹 1c에는 표준 용량의 항생제(메로페넴 또는 피페라실린-타조박탐)를 투여받도록 무작위 배정된 ARC(증강 신장 청소율) 환자가 포함됩니다.
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eGFR에 따른 메로페넴 투여량 [mL/min/1.73 m²] : eGFR> 50 : 40mg/kg q8h eGFR 25-49 : 40mg/kg q12h eGFR 15-24 : 20mg/kg q12h 피페라실린-타조박탐: eGFR >50: 100mg/kg q6h eGFR 20-49: 50mg/kg q6h eGFR 15-29: 50mg/kg q8h |
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실험적: 개입 DAR-ARC 그룹 1i
그룹 1i(DAR-ARC)에는 실험적 용량의 항생제(메로페넴 또는 피페라실린-타조박탐)를 투여하도록 무작위로 배정된 ARC 환자가 포함됩니다.
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eGFR에 따른 메로페넴 투여량 [mL/min/1.73 m²] : eGFR 120-149: 40mg/kg q6h eGFR 150-199: 30mg/kg q4h eGFR 200-299: 40mg/kg q4h eGFR >/= 300: 40mg/kg q4h eGFR에 따른 피페라실린-타조바탐 투여량 [mL/분/1.73 m²] : eGFR 120-149: 150mg/kg q6h eGFR 150-199: 120mg/kg q4h eGFR 200-299: 150mg/kg q4h eGFR >/= 300: 180mg/kg q4h 첫 번째 약물 모니터링 전 항생제 처방의 최대 용량은 4시간마다 MER 2gr, 4시간마다 PIP 4gr입니다. 주입 기간은 2시간으로 설정됩니다. |
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활성 비교기: 통제 그룹 2
대조군 2에는 표준 용량의 항생제(메로페넴 또는 피페라실린-타조박탐)를 투여받을 신기능이 정상이거나 저하된 환자가 포함됩니다.
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eGFR에 따른 메로페넴 투여량 [mL/min/1.73 m²] : eGFR> 50 : 40mg/kg q8h eGFR 25-49 : 40mg/kg q12h eGFR 15-24 : 20mg/kg q12h 피페라실린-타조박탐: eGFR >50: 100mg/kg q6h eGFR 20-49: 50mg/kg q6h eGFR 15-29: 50mg/kg q8h |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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개입 그룹(1i) 대 대조군(1c)의 항생제 농도 목표 달성
기간: 개입 첫 24시간 동안, 네 번째 항생제 투여 전
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치료 시작 후 네 번째 투여 전 첫 번째 최저 용량에서 중재 약물 혈중 농도가 치료 목표 범위의 하한 초과 및 상한 미만입니다.
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개입 첫 24시간 동안, 네 번째 항생제 투여 전
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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대조군 2의 항생제 농도 목표 달성
기간: 개입 첫 24시간 동안, 네 번째 항생제 투여 전
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2군에서 치료 시작 후 4차 투여 전 첫 번째 최저 용량에서 중재 약물 혈중 농도가 치료 목표 범위의 하한 초과 및 상한 미만임
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개입 첫 24시간 동안, 네 번째 항생제 투여 전
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발열 기간
기간: 개입하는 동안
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항생제 치료 시작 후 발열 기간(T ≥38°C)(항생제 첫 투여와 마지막 측정 사이의 시간(항생제 첫 투여와 T ≥38°C의 마지막 측정 사이의 시간, 이어서 T <38°C의 최소 24시간))
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개입하는 동안
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항생제 치료의 부작용
기간: 개입 중 및 개입 후 최대 2주
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연구 개입 및 모든 심각한 부작용(SAE)과 아마도/확실히 관련이 있다고 판단되는 모든 관련 부작용
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개입 중 및 개입 후 최대 2주
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목표 농도를 달성하는 데 필요한 복용량 조정 횟수
기간: 개입하는 동안
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혈중 농도가 치료 목표 범위의 하한선 미만 또는 상한선 초과로 인해 중재 약물 용량 재조정(언제든지)
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개입하는 동안
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크레아티닌 기반 Schwartz 공식으로 측정한 eGFR과 다른 eGFR 계산식의 차이점
기간: 기준선, 사전 개입
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기준선, 사전 개입
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Pierre-Alex Crisinel, Centre hospitalier universitaire vaudois
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Petersson J, Giske CG, Eliasson E. Standard dosing of piperacillin and meropenem fail to achieve adequate plasma concentrations in ICU patients. Acta Anaesthesiol Scand. 2016 Nov;60(10):1425-1436. doi: 10.1111/aas.12808. Epub 2016 Sep 21.
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- de With K, Allerberger F, Amann S, Apfalter P, Brodt HR, Eckmanns T, Fellhauer M, Geiss HK, Janata O, Krause R, Lemmen S, Meyer E, Mittermayer H, Porsche U, Presterl E, Reuter S, Sinha B, Strauss R, Wechsler-Fordos A, Wenisch C, Kern WV. Strategies to enhance rational use of antibiotics in hospital: a guideline by the German Society for Infectious Diseases. Infection. 2016 Jun;44(3):395-439. doi: 10.1007/s15010-016-0885-z.
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기타 연구 ID 번호
- 2023-01013
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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