発熱性好中球減少症および腎クリアランスの増大を伴う小児腫瘍患者における抗生物質投与量の調整 (DAR-ARC)

背景と理論的根拠 小児がん患者では、腎クリアランス増強 (ARC) が転帰に影響を与える一般的な要因です。 発熱性好中球減少症はがん治療中に頻繁に発生するため、治療には抗感染症薬が必要です。 しかし、ARC は糸球体濾過によるこれらの薬剤の除去を促進し、抗生物質の血中濃度が不十分になるリスクを引き起こします。 これにより、感染症の管理が困難になり、抗生物質耐性のある細菌株が出現するリスクが生じる可能性があります。 発熱性好中球減少症は ARC に関連していることが多く、これらの患者では抗生物質の標準用量が目標濃度を下回ることがよくあります。 我々は、小児ARC患者における抗生物質の投与量を上方調整するために、腎過濾過のカテゴリーを定義することを提案する。

腎機能を推定するには、血液中のクレアチニンやシスタチン C などの分子が日常的に測定されます。 臨床医は一般に、抗生物質治療を調整する際に患者の糸球体濾過率 (GFR) を決定するためにシュワルツの公式を利用します。 クレアチニンおよび/またはシスタチン C をベースにした他の処方も開発されていますが、ARC の腫瘍患者におけるそれらの有効性はまだ解明されていません。 これらの代替処方がARC状況においてより効果的であることが証明されれば、過濾過状態の小児におけるGFRの決定方法の再考を促す可能性がある。

測定と手順 臨床医は、臨床状況に応じてピペラシリン-タゾバクタムまたはメロペネムを処方するかどうかを決定します。 この試験には 3 つのアームがあり、2 つの対照アームには標準用量の抗生物質が投与されます (非過濾過患者、対照グループ 2、および過濾過患者は無作為に対照グループ 1c に割り当てられます)。 3 番目のグループは、介入グループ 1i に無作為に割り付けられた過濾過患者であり、実験用量が投与されます。 ランダム化は REDCap® を使用して行われます。

メロペネム (MER) またはピペラシリン タゾバクタム (PIP) のトラフレベル (Ctrough) での TDM は、4 回目の投与の直前と、さらに用量を調整するたびに 4 回目の投与の前に系統的に実行されます。 血中濃度が目標治療範囲外の場合、投与量は調整されます。 TDM は少なくとも週に 2 回モニタリングされ、好ましくない臨床転帰や血清クレアチニンの重大な変化の場合はより頻繁にモニタリングされます。

目的

第一目的：

標準推奨用量（対照群、1C）または腎クリアランス増強のための新しい用量調整ルール（DAR-ARC）セット（介入群、1i）のいずれかを使用して、過濾過患者における抗生物質濃度目標の早期達成率を比較する。

二次的な目的:

1. 非過濾過患者（対照群2）と介入群（1i）の間で抗生物質濃度目標（MERまたはPIP）の早期達成の割合を比較する。
2. 対照群と介入群の間で発熱エピソードの持続期間の平均/中央値を比較するため(1i)
3. 介入薬の副作用（CTCAE v5、グレード3以上、研究介入およびSAEにおそらく/間違いなく関連すると判断されたグレード2）の発生率を、対照群（グループ1cおよび2）と介入群（1i）とで比較する。 )
4. 抗生物質治療中の任意の時点で、血中濃度が目標範囲を下回ったり上回ったりしたために、TDM に基づいた抗生物質投与量の再調整が必要な患者の割合を、対照群 1c と介入群 1i の間で比較する。
5. クレアチニンベースのシュワルツ式によって推定された eGFR を、クレアチニンおよびシスタチン C ベースのシュワルツ式、クレアチニンベースの 2 次式、クレアチニンとシスタチン C を組み合わせた 2 次式、Zappitelli 式、および Schwartz-Lyon 式と比較します。

統計的考察 4 回目の抗生物質投与前の目標範囲の達成率を、混合効果ロジスティック回帰を使用して 2 つの無作為化グループ間で比較します。

発熱の持続時間はカプランマイヤー法によって分析されます。 コックス回帰分析は、介入によって発熱期間が短縮されるかどうかを評価するために使用されます。

有害事象の発生と発熱性好中球減少症エピソードの結果は、カイ二乗検定を使用してグループ間で比較されます。

MER および PIP 投与量をさらに調整するための TDM の使用については、記述統計を使用して検討します。 MER および PIP 濃度の集団薬物動態学的説明が試みられます。

さまざまな eGFR 式を評価するために、クレアチニンベースの Schwartz 式と比較した各式の eGFR 推定値の平均差を計算し、各式の 95% 信頼区間を決定します。 過濾過と非過濾過の比較は、スチューデント T 検定またはクラスカル-ウォリス検定を使用して行われます。

特に明記されていない限り、報告される α リスク p 値は両側であり、名目限界は 0.05 に設定されます。

リスク/利益の評価 この研究のリスクは、広範囲の抗生物質への過剰曝露です。 これは、薬物の用量依存的な有害事象を意味します。

広域抗生物質の高い血中トラフ濃度（Ctrough）は、成人における可逆的な神経学的および腎臓学的副作用と関連しています。 このプロトコルで選択された閾値レベルは、両方の抗生物質の副作用が 50% 増加するリスクがある値を大幅に下回っています。 治療薬のモニタリングに基づいて認可された用量を超える MER および PIP の用量は、成人においてさらなる毒性と関連していません。 用量を選択する前の腎クリアランスの評価、毎日の臨床的および生物学的モニタリング、および Ctrough の定期的なモニタリングにより、リスクが制限されます。

期待される利点は、広域抗生物質への循環曝露が改善されることです。 これにより、より迅速かつ良好な臨床経過で感染をより適切に制御できる可能性があります。