Justering av antibiotikadosering hos pediatriska onkologiska patienter med febril neutropeni och förstärkt njurclearance (DAR-ARC)

Bakgrund och motivering Hos pediatriska cancerpatienter är Augmented Renal Clearance (ARC) en vanlig faktor som påverkar resultatet. Febril neutropeni, en frekvent förekomst under cancerbehandling, kräver antiinfektiösa läkemedel för behandling. Men ARC ökar elimineringen av dessa läkemedel genom glomerulär filtration, vilket innebär en risk för antibiotika otillräckliga blodnivåer. Detta kan leda till svårigheter att hantera infektioner och risk för att antibiotikaresistenta bakteriestammar uppstår. Febril neutropeni är ofta associerad med ARC, och hos dessa patienter missar standarddoser av antibiotika ofta målkoncentrationer. Vi föreslår att definiera kategorier av renal hyperfiltrering för att justera antibiotikadoser uppåt hos pediatriska patienter med ARC.

För att uppskatta njurfunktionen mäts rutinmässigt molekyler som kreatinin eller cystatin C i blodet. Läkare förlitar sig vanligtvis på Schwartz-formeln för att bestämma patientens glomerulära filtrationshastighet (GFR) vid justering av antibiotikabehandling. Även om andra formuleringar baserade på kreatinin och/eller cystatin C har utvecklats, är deras effektivitet hos onkologiska patienter med ARC fortfarande outforskad. Om dessa alternativa formler visar sig vara mer effektiva i ARC-situationer kan det leda till en omprövning av hur vi bestämmer GFR hos hyperfiltrerande barn.

Mätning och procedurer Läkare kommer att avgöra om de förskriver piperacillin-tazobactam eller meropenem, beroende på den kliniska situationen. Försöket kommer att ha 3 armar, de två kontrollarmarna kommer att få standarddoser av antibiotika (icke-hyperfiltrerande patienter, kontrollgrupp 2 och hyperfiltrerande patienter randomiserade till kontrollgrupp 1c). Den tredje gruppen, hyperfiltrerande patienter randomiserade till interventionsgrupp 1i, kommer att få experimentella doser. Randomiseringen kommer att göras med REDCap®.

En TDM vid dalnivå (Ctrough) av meropenem (MER) eller piperacillin-tazobactam (PIP) kommer systematiskt att utföras strax före den fjärde dosen, och igen före den fjärde dosen efter varje ytterligare dosanpassning. Dosen kommer att justeras om blodnivåerna ligger utanför de terapeutiska målintervallen. TDM kommer att övervakas minst två gånger i veckan och oftare vid ogynnsamt kliniskt resultat eller signifikant förändring av serumkreatinin.

Mål

Huvudmål:

För att jämföra andelen tidig uppnående av antibiotikakoncentrationsmål hos hyperfiltrerande patienter, med användning av antingen standarddosrekommendationer (kontrollgrupp, 1C) eller en ny uppsättning Dosjusteringsregler för Augmented Renal Clearance (DAR-ARC) (interventionsgrupp, 1i).

Sekundära mål:

1. Att jämföra andelen tidig uppnående av antibiotikakoncentrationsmål (för MER eller PIP) mellan icke hyperfiltrerande patienter (kontrollgrupp 2) och interventionsgruppen (1i).
2. Att jämföra medel-/medianvaraktigheten av feberepisoder mellan kontrollgrupper och interventionsgrupp (1i)
3. Att jämföra förekomsten av interventions-läkemedelsbiverkningar (CTCAE v5, grad 3 eller högre, grad 2 bedöms vara sannolikt/definitivt relaterad till studieintervention och SAE) mellan kontrollgrupperna (grupp 1c och 2) och interventionsgruppen (1i) )
4. Att jämföra andelen patienter som behöver TDM-baserad omjustering av antibiotikadoser på grund av blodnivåer under eller över målintervallen mellan kontrollgrupp 1c och interventionsgrupp 1i, när som helst under antibiotikabehandlingen.
5. För att jämföra eGFR uppskattad av kreatininbaserad Schwartz formel i jämförelse med kreatinin och cystatin C baserad Schwartz formel, kreatininbaserad kvadratisk formel, kombinerad kreatinin och cystatin C kvadratformler, Zappitelli formel och Schwartz-Lyon formel.

Statistiska överväganden Andelen uppnående av målområdena före den fjärde antibiotikadosen kommer att jämföras mellan de två randomiserade grupperna med en logistisk regression med blandade effekter.

Feberns varaktighet kommer att analyseras med Kaplan-Meier-metoden. Cox regressionsanalys kommer att användas för att utvärdera om interventionen minskar febertiden.

Förekomsten av biverkningar och resultatet av episoden med febril neutropeni kommer att jämföras mellan grupper med ett chi-kvadrattest.

Användningen av TDM för ytterligare justering av MER- och PIP-dosering kommer att undersökas med beskrivande statistik. En populationsfarmakokinetisk beskrivning av MER- och PIP-koncentration kommer att göras.

För att utvärdera olika eGFR-formler kommer vi att beräkna medelskillnaden i eGFR-uppskattning för varje formel jämfört med den kreatininbaserade Schwartz-formeln och bestämma ett 95 % konfidensintervall för varje formel. Jämförelse mellan hyperfiltrerande icke hyperfiltrerande kommer att göras med hjälp av student-T-test eller Kruskal-Wallis-test.

Om inget annat anges kommer de rapporterade α risk p -värdena att vara dubbelsidiga och den nominella gränsen sätts till 0,05.

Risk/nyttabedömning Risken med denna studie är överexponering för bredspektrumantibiotika. Detta innebär läkemedelsdosberoende biverkningar.

Höga dalkoncentrationer i blodet (Ctrough) av bredspektrumantibiotika har associerats med reversibla neurologiska och nefrologiska biverkningar hos vuxna. Den tröskelnivå som väljs i detta protokoll ligger långt under de värden för vilka det finns en risk för en 50-procentig ökning av biverkningar för båda antibiotika. Doser av MER och PIP som överstiger tillåtna doser, styrda av terapeutisk läkemedelsövervakning, har inte associerats med ytterligare toxicitet hos vuxna. Utvärderingen av renalt clearance före val av dos, daglig klinisk och biologisk övervakning och regelbunden övervakning av Ctrough kommer att begränsa riskerna.

Den förväntade fördelen kommer att vara förbättrad cirkulerande exponering för bredspektrumantibiotika. Detta skulle kunna möjliggöra bättre kontroll av infektionen med ett snabbare och gynnsammare kliniskt förlopp.