Úprava dávkování antibiotik u pacientů s dětskou onkologií s febrilní neutropenií a zvýšenou renální clearance (DAR-ARC)
Počáteční úprava dávkování širokospektrých antibiotik u dětských onkologických pacientů s febrilní neutropenií a podezřením na zvýšenou renální clearance: Randomizovaná kontrolovaná studie s terapeutickým monitorováním léků
Tato klinická studie se zaměřuje na děti s rakovinou, které čelí infekcím po chemoterapii. Chemoterapie ovlivňuje kostní dřeň, což vede ke snížení produkce určitých bílých krvinek, zejména těch, které brání bakteriálním infekcím (neutrofily). Jedním z významných problémů je febrilní neutropenie, kdy děti pociťují horečku během období nízkého počtu bílých krvinek. Tento stav je často důsledkem bakteriálních infekcí, což vyžaduje okamžitou širokospektrální antibiotickou léčbu. Některé děti však během febrilní neutropenie vylučují antibiotika močí příliš rychle. Jejich ledviny fungují více než normálně (renální hyperfiltrace). To může vést k nedostatečné expozici antibiotikům ke kontrole infekce. Současné standardní antibiotické režimy tuto proměnlivou rychlost eliminace nezohledňují. V této studii se zaměřujeme na dvě antibiotika používaná v této souvislosti: piperacilin-tazobaktam a meropenem.
Hlavní otázky, které se tato studie snaží zodpovědět, jsou u těchto dětí:
- Vedly by vyšší dávky antibiotik k lepším hladinám antibiotik v krvi?
- Měly by při vyšších dávkách antibiotik více vedlejších účinků?
- Uzdravili by se rychleji s vyššími dávkami antibiotik? Všichni pacienti podstoupí po příjezdu do nemocnice krevní test, včetně posouzení funkce ledvin. Pokud je funkce ledvin normální nebo snížená, pacient dostane standardní dávku antibiotika. Děti se zvýšenou funkcí ledvin budou náhodně rozděleny do dvou skupin během každé epizody febrilní neutropenie. Jedna skupina bude dostávat standardní dávky antibiotik, zatímco druhá bude dostávat vyšší dávky ke kompenzaci renální hyperfiltrace. V průběhu studie budou u všech pacientů sledovány hladiny antibiotik v krvi. Toto sledování určí, zda lze cílových koncentrací dosáhnout rychleji pomocí experimentálních dávek, a umožní lékařům v případě potřeby dávky upravit.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Pozadí a zdůvodnění U dětských pacientů s rakovinou je rozšířená renální clearance (ARC) běžným faktorem, který ovlivňuje výsledky. Febrilní neutropenie, častý výskyt při léčbě rakoviny, vyžaduje k léčbě antiinfekční léky. ARC však zvyšuje eliminaci těchto léků glomerulární filtrací, což představuje riziko nedostatečné hladiny antibiotik v krvi. To může vést k potížím při zvládání infekcí a riziku vzniku bakteriálních kmenů odolných vůči antibiotikům. Febrilní neutropenie je často spojena s ARC a u těchto pacientů standardní dávky antibiotik často míjejí cílové koncentrace. Navrhujeme definovat kategorie renální hyperfiltrace za účelem úpravy dávek antibiotik směrem nahoru u dětských pacientů s ARC.
Pro odhad funkce ledvin se v krvi běžně měří molekuly jako kreatinin nebo cystatin C. Klinici se při úpravě antibiotické léčby běžně spoléhají na Schwartzův vzorec pro stanovení rychlosti glomerulární filtrace (GFR) pacientů. Přestože byly vyvinuty další přípravky na bázi kreatininu a/nebo cystatinu C, jejich účinnost u onkologických pacientů s ARC zůstává neprozkoumaná. Pokud se tyto alternativní vzorce ukáží jako účinnější v situacích ARC, může to vést k přehodnocení způsobu stanovení GFR u hyperfiltrujících dětí.
Měření a postupy O předepsání piperacilinu-tazobaktamu nebo meropenemu rozhodnou lékaři podle klinické situace. Studie bude mít 3 ramena, dvě kontrolní ramena budou dostávat standardní dávky antibiotik (nehyperfiltrující pacienti, kontrolní skupina 2 a hyperfiltrující pacienti randomizovaní do kontrolní skupiny 1c). Třetí skupina, hyperfiltrující pacienti randomizovaní do intervenční skupiny 1i, budou dostávat experimentální dávky. Randomizace bude provedena pomocí REDCap®.
TDM na minimální úrovni (Ctrough) meropenemu (MER) nebo piperacilin-tazobaktamu (PIP) bude systematicky prováděno těsně před čtvrtou dávkou a znovu před čtvrtou dávkou po každé další úpravě dávkování. Dávka bude upravena, pokud jsou hladiny v krvi mimo cílové terapeutické rozmezí. TDM bude monitorován nejméně dvakrát týdně a častěji v případě nepříznivého klinického výsledku nebo významné změny sérového kreatininu.
Cíle
Primární cíl:
Porovnat podíl časného dosažení cílů koncentrace antibiotik u pacientů s hyperfiltrací za použití standardních doporučení pro dávkování (kontrolní skupina, 1C) nebo nového souboru pravidel pro úpravu dávkování pro rozšířenou renální clearance (DAR-ARC) (intervenční skupina, 1i).
Sekundární cíle:
- Porovnat podíl časného dosažení cílů koncentrace antibiotik (pro MER nebo PIP) mezi nehyperfiltrujícími pacienty (kontrolní skupina 2) a intervenční skupinou (1i).
- Porovnat střední/medián trvání epizod horečky mezi kontrolními skupinami a intervenční skupinou (1i)
- Porovnat výskyt nežádoucích účinků intervenčních léků (CTCAE v5, stupeň 3 nebo vyšší, stupeň 2 posouzen jako pravděpodobně/určitě související s intervencí ve studii a SAE) mezi kontrolními skupinami (skupina 1c a 2) a intervenční skupinou (1i )
- Porovnat podíl pacientů vyžadujících přenastavení dávek antibiotik na základě TDM kvůli hladině v krvi pod nebo nad cílovým rozmezím mezi kontrolní skupinou 1c a intervenční skupinou 1i, kdykoli během antibiotické léčby.
- Porovnat eGFR odhadnuté Schwartzovým vzorcem na bázi kreatininu ve srovnání se Schwartzovým vzorcem na bázi kreatininu a cystatinu C, kvadratickým vzorcem na bázi kreatininu, kombinovaným kreatininem a cystatinem C kvadratickým vzorcem, Zappitelliho vzorcem a Schwartz-Lyonovým vzorcem.
Statistické úvahy Podíl dosažení cílových rozmezí před čtvrtou dávkou antibiotika bude porovnán mezi dvěma randomizovanými skupinami s logistickou regresí se smíšenými účinky.
Trvání horečky bude analyzováno Kaplan-Meierovou metodou. Coxova regresní analýza bude použita k posouzení, zda intervence zkracuje trvání horečky.
Výskyt nežádoucích příhod a výsledek epizody febrilní neutropenie budou porovnány mezi skupinami pomocí chí-kvadrát testu.
Použití TDM pro další úpravu dávkování MER a PIP bude prozkoumáno pomocí popisné statistiky. Pokusíme se o populační farmakokinetický popis koncentrace MER a PIP.
Abychom vyhodnotili různé vzorce eGFR, vypočítáme průměrný rozdíl v odhadu eGFR pro každý vzorec ve srovnání se Schwartzovým vzorcem založeným na kreatininu a určíme 95% interval spolehlivosti pro každý vzorec. Srovnání mezi hyperfiltrujícími nehyperfiltrujícími bude provedeno pomocí Studentova T-testu nebo Kruskal-Wallisova testu.
Pokud není uvedeno jinak, vykazované hodnoty p rizika α budou oboustranné a nominální limit bude nastaven na 0,05.
Hodnocení rizik/přínosů Riziko této studie spočívá v nadměrné expozici širokospektrým antibiotikům. To znamená nežádoucí účinky závislé na dávce.
Vysoké minimální koncentrace v krvi (Ctrough) širokospektrých antibiotik byly spojeny s reverzibilními neurologickými a nefrologickými vedlejšími účinky u dospělých. Prahová hladina zvolená v tomto protokolu je hluboko pod hodnotami, u kterých u obou antibiotik existuje riziko 50% zvýšení nežádoucích účinků. Dávky MER a PIP přesahující povolené dávky, vedené terapeutickým monitorováním léčiva, nebyly spojeny s dalšími toxicitami u dospělých. Hodnocení renální clearance před volbou dávky, denní klinické a biologické sledování a pravidelné sledování Ctrough omezí rizika.
Očekávaným přínosem bude lepší cirkulující expozice širokospektrým antibiotikům. To by mohlo umožnit lepší kontrolu infekce s rychlejším a příznivějším klinickým průběhem.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Margherita Plebani
- Telefonní číslo: +41(0)795563598
- E-mail: Margherita.Plebani@chuv.ch
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Pierre-Alex Crisinel
- Telefonní číslo: +41(0)795568627
- E-mail: pierre-alex.crisinel@chuv.ch
Studijní místa
-
-
Vaud
-
Lausanne, Vaud, Švýcarsko, 1011
- Nábor
- Centre Hospitelier Universitaire Vaudois (CHUV)
-
Kontakt:
- Margherita Plebani
- Telefonní číslo: +41795563598
- E-mail: Margherita.Plebani@chuv.ch
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Pierre-Alex Crisinel
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení pacientů
- onkologičtí pacienti ve věku od 2 měsíců do 17 let (starší 60 dnů a mladší 18 let),
- Vysoká pravděpodobnost febrilní neutropenie během sledovaného období
- Písemný informovaný souhlas rodičů a mladistvých starších 14 let
Kritéria vyloučení pacientů
- Neutropenie nesouvisející s rakovinou a/nebo chemoterapií
- Odmítnutí účasti
- Nefrankofonní rodiče/pacienti starší 11 let
- Absence febrilní neutropenie nebo agranulocytózy během období studie (sekundární vyloučení)
Kritéria zařazení epizod febrilní neutropenie
Febrilní neutropenie nebo agranulocytóza definovaná jako:
- Neutropenie: absolutní neutrofily <500 buněk/µl nebo agranulocytóza: absolutní neutrofily <100 buněk/µl nebo pacienti, u kterých se očekává, že budou neutropenií v příštích 24 hodinách v důsledku probíhající chemoterapie
- tělesná teplota (bubínková nebo axilární) ≥38 °C po dobu alespoň jedné hodiny nebo jednorázová T ≥38,5 °C
- Nejméně 2 týdny po ukončení předchozí antibiotické léčby pro další epizodu febrilní neutropenie.
Kritéria vyloučení epizod febrilní neutropenie:
- Těžké selhání ledvin (GFR <15 ml/min/1,73 m²)
- Těhotenství
- Neschopnost získat první výsledek terapeutického monitorování léčiv (TDM) do 72 hodin od odběru vzorků (např. vstup před nebo během státních svátků uzavření laboratoře)
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Kontrolní skupina 1c
Skupina 1c zahrnuje pacienty s augmentovanou renální clearance (ARC), kteří byli randomizováni k podávání standardní dávky antibiotika (méropenem nebo piperacilin-tazobaktam)
|
Dávkování meropenemu podle eGFR [ml/min/1,73 m²]: eGFR> 50 : 40 mg/kg q8h eGFR 25-49 : 40 mg/kg q12h eGFR 15-24 : 20 mg/kg q12h Piperacilin-tazobaktam: eGFR >50 : 100 mg/kg q6h eGFR 20-49 : 50 mg/kg q6h eGFR 15-29 : 50 mg/kg q8h |
|
Experimentální: Zásah DAR-ARC Skupina 1i
Skupina 1i (DAR-ARC) zahrnuje pacienty s ARC, kteří byli randomizováni k podávání experimentální dávky antibiotika (méropenem nebo piperacilin-tazobaktam)
|
Dávkování meropenemu podle eGFR [ml/min/1,73 m²]: eGFR 120-149 : 40 mg/kg q6 h eGFR 150-199 : 30 mg/kg q4h eGFR 200-299 : 40 mg/kg q4h eGFR >/= 300 : 40 mg/kg q4h Dávkování piperacilinu-tazobatamu podle eGFR [ml/min/1,73 m²]: eGFR 120-149 : 150 mg/kg q6 h eGFR 150-199 : 120 mg/kg q4h eGFR 200-299 : 150 mg/kg q4h eGFR >/= 300 : 180 mg/kg q4h Maximální dávky pro předpis antibiotika před prvním monitorováním léku budou 2 g MER každé 4 hodiny a 4 g PIP každé 4 hodiny. Délka infuze bude nastavena na 2 hodiny. |
|
Aktivní komparátor: Kontrolní skupina 2
Kontrolní skupina 2 zahrnuje pacienty s normální nebo sníženou funkcí ledvin, kteří dostanou standardní dávku antibiotika (méropenem nebo piperacilin-tazobaktam)
|
Dávkování meropenemu podle eGFR [ml/min/1,73 m²]: eGFR> 50 : 40 mg/kg q8h eGFR 25-49 : 40 mg/kg q12h eGFR 15-24 : 20 mg/kg q12h Piperacilin-tazobaktam: eGFR >50 : 100 mg/kg q6h eGFR 20-49 : 50 mg/kg q6h eGFR 15-29 : 50 mg/kg q8h |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Dosažení cílů koncentrace antibiotik v intervenční skupině (1i) oproti kontrolní skupině (1c)
Časové okno: Během prvních 24 hodin zásahu, před čtvrtou dávkou antibiotika
|
Koncentrace intervenčního léku v krvi jak nad dolní hranicí, tak pod horní hranicí terapeutického cílového rozmezí se pohybuje při první minimální dávce před čtvrtou dávkou po zahájení léčby.
|
Během prvních 24 hodin zásahu, před čtvrtou dávkou antibiotika
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Dosažení cílů koncentrace antibiotik v kontrolní skupině 2
Časové okno: Během prvních 24 hodin zásahu, před čtvrtou dávkou antibiotika
|
Koncentrace intervenčního léku v krvi jak nad spodní hranicí, tak pod horní hranicí terapeutického cílového rozmezí při první minimální dávce před čtvrtou dávkou po zahájení léčby ve skupině 2
|
Během prvních 24 hodin zásahu, před čtvrtou dávkou antibiotika
|
|
Trvání horečky
Časové okno: Během zásahu
|
Trvání horečky (T ≥ 38 °C) po zahájení antibioterapie (doba mezi první dávkou antibiotika a posledním měřením T ≥ 38 °C, po níž následuje alespoň 24 hodin T < 38 °C)
|
Během zásahu
|
|
Nežádoucí účinky antibiotické terapie
Časové okno: Během zásahu a do 2 týdnů po něm
|
Jakákoli relevantní nežádoucí příhoda, která pravděpodobně/určitě souvisí s intervencí studie a všechny závažné nežádoucí příhody (SAE)
|
Během zásahu a do 2 týdnů po něm
|
|
Počet úprav dávkování potřebných k dosažení cílové koncentrace
Časové okno: Během zásahu
|
Úprava dávkování intervenčního léku z důvodu koncentrace v krvi buď pod spodním limitem, nebo nad horním limitem terapeutického cílového rozmezí (kdykoli)
|
Během zásahu
|
|
Rozdíl mezi eGFR měřeným Schwartzovým vzorcem na bázi kreatininu a jinými vzorci pro výpočet eGFR
Časové okno: Základní linie, předintervence
|
Základní linie, předintervence
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Pierre-Alex Crisinel, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Petersson J, Giske CG, Eliasson E. Standard dosing of piperacillin and meropenem fail to achieve adequate plasma concentrations in ICU patients. Acta Anaesthesiol Scand. 2016 Nov;60(10):1425-1436. doi: 10.1111/aas.12808. Epub 2016 Sep 21.
- Scharf C, Paal M, Schroeder I, Vogeser M, Draenert R, Irlbeck M, Zoller M, Liebchen U. Therapeutic Drug Monitoring of Meropenem and Piperacillin in Critical Illness-Experience and Recommendations from One Year in Routine Clinical Practice. Antibiotics (Basel). 2020 Mar 21;9(3):131. doi: 10.3390/antibiotics9030131.
- Udy AA, Roberts JA, Lipman J. Implications of augmented renal clearance in critically ill patients. Nat Rev Nephrol. 2011 Jul 19;7(9):539-43. doi: 10.1038/nrneph.2011.92.
- Hirai K, Ihara S, Kinae A, Ikegaya K, Suzuki M, Hirano K, Itoh K. Augmented Renal Clearance in Pediatric Patients With Febrile Neutropenia Associated With Vancomycin Clearance. Ther Drug Monit. 2016 Jun;38(3):393-7. doi: 10.1097/FTD.0000000000000270.
- Imani S, Buscher H, Marriott D, Gentili S, Sandaradura I. Too much of a good thing: a retrospective study of beta-lactam concentration-toxicity relationships. J Antimicrob Chemother. 2017 Oct 1;72(10):2891-2897. doi: 10.1093/jac/dkx209.
- McDonald C, Cotta MO, Little PJ, McWhinney B, Ungerer JP, Lipman J, Roberts JA. Is high-dose beta-lactam therapy associated with excessive drug toxicity in critically ill patients? Minerva Anestesiol. 2016 Sep;82(9):957-65. Epub 2016 Apr 7.
- de With K, Allerberger F, Amann S, Apfalter P, Brodt HR, Eckmanns T, Fellhauer M, Geiss HK, Janata O, Krause R, Lemmen S, Meyer E, Mittermayer H, Porsche U, Presterl E, Reuter S, Sinha B, Strauss R, Wechsler-Fordos A, Wenisch C, Kern WV. Strategies to enhance rational use of antibiotics in hospital: a guideline by the German Society for Infectious Diseases. Infection. 2016 Jun;44(3):395-439. doi: 10.1007/s15010-016-0885-z.
- Andre P, Diezi L, Dao K, Crisinel PA, Rothuizen LE, Chtioui H, Decosterd LA, Diezi M, Asner S, Buclin T. Ensuring Sufficient Trough Plasma Concentrations for Broad-Spectrum Beta-Lactam Antibiotics in Children With Malignancies: Beware of Augmented Renal Clearance! Front Pediatr. 2022 Jan 5;9:768438. doi: 10.3389/fped.2021.768438. eCollection 2021.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Rány a zranění
- Hematologická onemocnění
- Agranulocytóza
- Leukopenie
- Poruchy leukocytů
- Změny tělesné teploty
- Poruchy tepelného stresu
- Cytopenie
- Neutropenie
- Hypertermie
- Horečka
- Febrilní neutropenie
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Inhibitory enzymů
- Antibakteriální látky
- inhibitory beta-laktamázy
- Meropenem
- Piperacilin
- Tazobaktam
- Piperacilin, tazobaktamová kombinace léčiv
Další identifikační čísla studie
- 2023-01013
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .