Ajuste de la dosis de antibióticos en pacientes de oncología pediátrica con neutropenia febril y aclaramiento renal aumentado (DAR-ARC)

Antecedentes y justificación En pacientes pediátricos con cáncer, el aclaramiento renal aumentado (ARC) es un factor común que afecta los resultados. La neutropenia febril, que ocurre con frecuencia durante el tratamiento del cáncer, requiere medicamentos antiinfecciosos para su tratamiento. Sin embargo, ARC aumenta la eliminación de estos fármacos a través de la filtración glomerular, lo que supone un riesgo de que los niveles de antibióticos en sangre sean insuficientes. Esto puede generar dificultades en el manejo de infecciones y el riesgo de que surjan cepas bacterianas resistentes a los antibióticos. La neutropenia febril a menudo se asocia con ARC y, en estos pacientes, las dosis estándar de antibióticos con frecuencia no alcanzan las concentraciones objetivo. Proponemos definir categorías de hiperfiltración renal para ajustar al alza las dosis de antibióticos en pacientes pediátricos con ARC.

Para estimar la función renal, se miden habitualmente en la sangre moléculas como la creatinina o la cistatina C. Los médicos suelen confiar en la fórmula de Schwartz para determinar la tasa de filtración glomerular (TFG) del paciente al ajustar el tratamiento con antibióticos. Aunque se han desarrollado otras fórmulas basadas en creatinina y/o cistatina C, su eficacia en pacientes oncológicos con CRA sigue sin explorarse. Si estas fórmulas alternativas resultan más efectivas en situaciones de ARC, puede provocar una reconsideración de cómo determinamos la TFG en niños hiperfiltrados.

Medición y procedimientos Los médicos decidirán si prescribir piperacilina-tazobactam o meropenem, según la situación clínica. El ensayo tendrá 3 brazos, los dos brazos de control recibirán dosis estándar de antibióticos (pacientes no hiperfiltrantes, grupo de control 2 y pacientes hiperfiltrantes asignados al azar al grupo de control 1c). El tercer grupo, pacientes hiperfiltrados asignados al azar al grupo de intervención 1i, recibirá dosis experimentales. La aleatorización se realizará mediante REDCap®.

Se realizará sistemáticamente un TDM en el nivel mínimo (Cmin) de meropenem (MER) o piperacilina-tazobactam (PIP) justo antes de la cuarta dosis, y nuevamente antes de la cuarta dosis después de cada adaptación de dosis adicional. La dosis se ajustará si los niveles en sangre están fuera de los rangos terapéuticos objetivo. La TDM se controlará al menos dos veces por semana y con mayor frecuencia en caso de un resultado clínico desfavorable o un cambio significativo en la creatinina sérica.

Objetivos

Objetivo primario:

Comparar la proporción de logro temprano de los objetivos de concentración de antibióticos en pacientes hiperfiltrados, utilizando recomendaciones de dosificación estándar (grupo de control, 1C) o un nuevo conjunto de Reglas de ajuste de dosis para el aclaramiento renal aumentado (DAR-ARC) (grupo de intervención, 1i).

Objetivos secundarios:

1. Comparar la proporción de logro temprano de los objetivos de concentración de antibióticos (para MER o PIP) entre pacientes sin hiperfiltración (grupo de control 2) y el grupo de intervención (1i).
2. Comparar la duración media/mediana de los episodios de fiebre entre los grupos de control y el grupo de intervención (1i)
3. Comparar la incidencia de efectos adversos del fármaco de intervención (CTCAE v5, grado 3 o superior, grado 2 considerado probablemente/definitivamente relacionado con la intervención del estudio y SAE) entre los grupos de control (grupo 1c y 2) y el grupo de intervención (1i )
4. Comparar la proporción de pacientes que requieren un reajuste de las dosis de antibióticos basado en TDM debido a un nivel en sangre por debajo o por encima de los rangos objetivo entre el grupo de control 1c y el grupo de intervención 1i, en cualquier momento durante el tratamiento con antibióticos.
5. Comparar la TFGe estimada por la fórmula de Schwartz basada en creatinina en comparación con la fórmula de Schwartz basada en creatinina y cistatina C, la fórmula cuadrática basada en creatinina, las fórmulas cuadráticas combinadas de creatinina y cistatina C, la fórmula de Zappitelli y la fórmula de Schwartz-Lyon.

Consideraciones estadísticas La proporción de logro de los rangos objetivo antes de la cuarta dosis de antibiótico se comparará entre los dos grupos aleatorizados con una regresión logística de efectos mixtos.

La duración de la fiebre se analizará mediante el método de Kaplan-Meier. Se utilizará el análisis de regresión de Cox para evaluar si la intervención disminuye la duración de la fiebre.

La aparición de eventos adversos y el resultado del episodio de neutropenia febril se compararán entre grupos mediante una prueba de Chi-cuadrado.

El uso de TDM para un mayor ajuste de la dosis de MER y PIP se explorará con estadísticas descriptivas. Se intentará una descripción farmacocinética poblacional de la concentración de MER y PIP.

Para evaluar diferentes fórmulas de eGFR, calcularemos la diferencia media en la estimación de eGFR para cada fórmula en comparación con la fórmula de Schwartz basada en creatinina y determinaremos un intervalo de confianza del 95% para cada fórmula. La comparación entre hiperfiltrantes y no hiperfiltrantes se realizará mediante la prueba T de Student o las pruebas de Kruskal-Wallis.

A menos que se indique lo contrario, los valores p de riesgo α informados serán bilaterales y el límite nominal se establecerá en 0,05.

Evaluación de riesgos/beneficios El riesgo de este estudio es la exposición excesiva a antibióticos de amplio espectro. Esto implica eventos adversos dependientes de la dosis de los medicamentos.

Las concentraciones mínimas sanguíneas elevadas (Cmin) de antibióticos de amplio espectro se han asociado con efectos secundarios neurológicos y nefrológicos reversibles en adultos. El nivel umbral elegido en este protocolo está muy por debajo de los valores para los cuales existe un riesgo de un aumento del 50% en los efectos secundarios de ambos antibióticos. Las dosis de MER y PIP que exceden las dosis autorizadas, guiadas por el seguimiento terapéutico de los fármacos, no se han asociado con toxicidades adicionales en adultos. La evaluación del aclaramiento renal antes de la elección de la dosis, el seguimiento clínico y biológico diario y el seguimiento regular de la Cvalle limitarán los riesgos.

El beneficio esperado será una mejor exposición circulante a los antibióticos de amplio espectro. Esto podría permitir un mejor control de la infección con un curso clínico más rápido y favorable.