Ajustement de la posologie d'antibiotiques chez les patients pédiatriques en oncologie présentant une neutropénie fébrile et une clairance rénale augmentée (DAR-ARC)

Contexte et justification Chez les patients pédiatriques atteints d'un cancer, la clairance rénale augmentée (ARC) est un facteur courant qui affecte les résultats. La neutropénie fébrile, fréquente lors du traitement du cancer, nécessite des médicaments anti-infectieux pour le traitement. Cependant, l’ARC augmente l’élimination de ces médicaments par filtration glomérulaire, ce qui présente un risque d’insuffisance des taux sanguins d’antibiotiques. Cela peut entraîner des difficultés dans la gestion des infections et un risque d’émergence de souches bactériennes résistantes aux antibiotiques. La neutropénie fébrile est souvent associée à l'ARC et, chez ces patients, les dosages standard d'antibiotiques manquent souvent les concentrations cibles. Nous proposons de définir des catégories d'hyperfiltration rénale pour ajuster les posologies d'antibiotiques à la hausse chez les patients pédiatriques atteints d'ARC.

Pour estimer la fonction rénale, des molécules telles que la créatinine ou la cystatine C sont régulièrement mesurées dans le sang. Les cliniciens s'appuient généralement sur la formule de Schwartz pour déterminer le débit de filtration glomérulaire (DFG) du patient lors de l'ajustement du traitement antibiotique. Bien que d'autres formules à base de créatinine et/ou de cystatine C aient été développées, leur efficacité chez les patients oncologiques atteints d'ARC reste inexplorée. Si ces formules alternatives s’avèrent plus efficaces dans les situations d’ARC, cela pourrait inciter à reconsidérer la façon dont nous déterminons le DFG chez les enfants hyperfiltrants.

Mesures et procédures Les cliniciens décideront s'ils prescrivent de la pipéracilline-tazobactam ou du méropénem, ​​en fonction de la situation clinique. L'essai comportera 3 bras, les deux bras témoins recevront des doses standards d'antibiotiques (patients non hyperfiltrants, groupe témoin 2 et patients hyperfiltrants randomisés dans le groupe témoin 1c). Le troisième groupe, les patients hyperfiltrants randomisés dans le groupe d'intervention 1i, recevront des doses expérimentales. La randomisation sera effectuée à l'aide de REDCap®.

Un TDM au niveau minimum (Ctrough) du méropénème (MER) ou de la pipéracilline-tazobactam (PIP) sera systématiquement réalisé juste avant la quatrième dose, et à nouveau avant la quatrième dose après chaque adaptation posologique supplémentaire. La posologie sera ajustée si les taux sanguins se situent en dehors des plages thérapeutiques cibles. Le TDM sera surveillé au moins deux fois par semaine et plus fréquemment en cas d'évolution clinique défavorable ou de modification significative de la créatinine sérique.

Objectifs

Objectif principal:

Comparer la proportion d'atteinte précoce des objectifs de concentration d'antibiotiques chez les patients hyperfiltrants, en utilisant soit les recommandations posologiques standard (groupe témoin, 1C), soit un nouvel ensemble de règles d'ajustement posologique pour une clairance rénale augmentée (DAR-ARC) (groupe d'intervention, 1i).

Objectifs secondaires :

1. Comparer la proportion d'atteinte précoce des objectifs de concentration d'antibiotiques (pour MER ou PIP) entre les patients non hyperfiltrants (groupe témoin 2) et le groupe d'intervention (1i).
2. Comparer la durée moyenne/médiane des épisodes de fièvre entre les groupes témoins et le groupe d'intervention (1i)
3. Comparer l'incidence des effets indésirables des médicaments d'intervention (CTCAE v5, grade 3 ou supérieur, grade 2 jugés probablement/certainement liés à l'intervention de l'étude et aux EIG) entre les groupes témoins (groupes 1c et 2) et le groupe d'intervention (1i )
4. Comparer la proportion de patients nécessitant un réajustement des doses d'antibiotiques basé sur le TDM en raison d'un taux sanguin inférieur ou supérieur aux plages cibles entre le groupe témoin 1c et le groupe d'intervention 1i, à tout moment pendant le traitement antibiotique.
5. Pour comparer le DFGe estimé par la formule Schwartz à base de créatinine par rapport à la formule Schwartz à base de créatinine et de cystatine C, à la formule quadratique à base de créatinine, aux formules quadratiques combinées de créatinine et de cystatine C, à la formule de Zappitelli et à la formule de Schwartz-Lyon.

Considérations statistiques La proportion d'atteinte des plages cibles avant la quatrième dose d'antibiotique sera comparée entre les deux groupes randomisés avec une régression logistique à effets mixtes.

La durée de la fièvre sera analysée par la méthode Kaplan-Meier. L'analyse de régression de Cox sera utilisée pour évaluer si l'intervention diminue la durée de la fièvre.

La survenue d'événements indésirables et l'issue de l'épisode de neutropénie fébrile seront comparées entre les groupes à l'aide d'un test du chi carré.

L'utilisation du TDM pour un ajustement plus poussé du dosage MER et PIP sera explorée avec des statistiques descriptives. Une description pharmacocinétique de population de la concentration de MER et de PIP sera tentée.

Pour évaluer différentes formules eGFR, nous calculerons la différence moyenne dans l'estimation de l'eGFR pour chaque formule par rapport à la formule de Schwartz à base de créatinine et déterminerons un intervalle de confiance de 95 % pour chaque formule. La comparaison entre hyperfiltrants et hyperfiltrants sera faite à l'aide du test T de Student ou des tests de Kruskal-Wallis.

Sauf indication contraire, les valeurs p du risque α déclarées seront bilatérales et la limite nominale sera fixée à 0,05.

Évaluation risque/bénéfice Le risque de cette étude est une surexposition à des antibiotiques à large spectre. Cela implique des effets indésirables dose-dépendants des médicaments.

Des concentrations sanguines minimales élevées (Ctrough) d'antibiotiques à large spectre ont été associées à des effets secondaires neurologiques et néphrologiques réversibles chez les adultes. Le niveau seuil choisi dans ce protocole est bien inférieur aux valeurs pour lesquelles il existe un risque d'augmentation de 50 % des effets secondaires pour les deux antibiotiques. Les doses de MER et de PIP dépassant les doses autorisées, guidées par la surveillance thérapeutique des médicaments, n'ont pas été associées à des toxicités supplémentaires chez les adultes. L'évaluation de la clairance rénale avant le choix de la posologie, la surveillance clinique et biologique quotidienne et la surveillance régulière de Ctrough limiteront les risques.

Le bénéfice attendu sera une meilleure exposition circulante aux antibiotiques à large spectre. Cela pourrait permettre un meilleur contrôle de l’infection avec une évolution clinique plus rapide et plus favorable.