Antibioottien annoksen säätäminen onkologisilla lapsipotilailla, joilla on kuumeinen neutropenia ja lisääntynyt munuaispuhdistuma (DAR-ARC)
Laajaspektrisen antibioottiannoksen alkusäätö ylöspäin lapsipotilailla, joilla on kuumeinen neutropenia ja epäillään lisääntynyttä munuaisten puhdistumaa: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus terapeuttisella lääkkeiden seurannalla
Tämä kliininen tutkimus keskittyy syöpää sairastaviin lapsiin, jotka kohtaavat infektioita kemoterapian jälkeen. Kemoterapia vaikuttaa luuytimeen, mikä johtaa tiettyjen valkosolujen tuotannon vähenemiseen, erityisesti niiden, jotka suojaavat bakteeri-infektioilta (neutrofiilit). Yksi merkittävä huolenaihe on kuumeinen neutropenia, jossa lapset kokevat kuumetta aikana, jolloin valkosolujen määrä on alhainen. Tämä tila johtuu usein bakteeri-infektioista, mikä edellyttää nopeaa laajakirjoista antibioottihoitoa. Jotkut lapset kuitenkin poistavat antibiootit virtsasta liian nopeasti kuumeisen neutropenian aikana. Heidän munuaiset toimivat normaalia enemmän (munuaisten hyperfiltraatio). Tämä voi johtaa riittämättömään altistumiseen antibiooteille infektion hallitsemiseksi. Nykyiset standardiantibioottiohjelmat eivät ota huomioon tätä vaihtelevaa eliminaationopeutta. Tässä tutkimuksessa keskitymme kahteen tässä yhteydessä käytettyyn antibioottiin: piperasilliini-tatsobaktaami ja meropeneemi.
Tärkeimmät kysymykset, joihin tämä tutkimus pyrkii vastaamaan, ovat näillä lapsilla:
- Lisäävätkö antibioottiannokset parempia antibioottipitoisuuksia veressä?
- Olisiko niillä enemmän sivuvaikutuksia suuremmilla antibioottiannoksilla?
- Toipuvatko ne nopeammin suuremmilla antibioottiannoksilla? Kaikille potilaille tehdään verikoe sairaalaan saapuessaan, mukaan lukien munuaisten toiminnan arviointi. Jos munuaisten toiminta on normaali tai heikentynyt, potilas saa normaalin antibioottiannoksen. Lapset, joiden munuaisten toiminta on lisääntynyt, jaetaan satunnaisesti kahteen ryhmään kunkin kuumeisen neutropeniajakson aikana. Toinen ryhmä saa tavanomaisia antibioottiannoksia, kun taas toinen saa suurempia annoksia munuaisten hyperfiltraation kompensoimiseksi. Koko tutkimuksen ajan kaikkien potilaiden veren antibioottipitoisuuksia seurataan. Tämä seuranta määrittää, voidaanko tavoitepitoisuudet saavuttaa nopeammin kokeellisilla annoksilla, ja antaa lääkärille mahdollisuuden säätää annoksia tarvittaessa uudelleen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta ja perusteet Lapsisyöpäpotilailla lisääntynyt munuaispuhdistuma (ARC) on yleinen tuloksiin vaikuttava tekijä. Kuumeinen neutropenia, joka on yleinen syöpähoidon aikana, vaatii hoitoon infektiolääkkeitä. ARC kuitenkin lisää näiden lääkkeiden eliminaatiota glomerulussuodatuksen kautta, mikä aiheuttaa riskin, että antibioottien pitoisuus veressä ei ole riittävä. Tämä voi johtaa vaikeuksiin infektioiden hallinnassa ja antibiooteille vastustuskykyisten bakteerikantojen ilmaantumisen riskiin. Kuumeinen neutropenia liittyy usein ARC:hen, ja näillä potilailla tavanomaiset antibioottiannokset jäävät usein saavuttamatta. Ehdotamme munuaisten hyperfiltraation luokkien määrittelyä antibioottiannosten säätämiseksi ylöspäin lapsipotilailla, joilla on ARC.
Munuaisten toiminnan arvioimiseksi verestä mitataan rutiininomaisesti molekyylejä, kuten kreatiniini tai kystatiini C. Kliinikot luottavat tavallisesti Schwartzin kaavaan potilaan glomerulussuodatusnopeuden (GFR) määrittämisessä antibioottihoitoa säädettäessä. Vaikka muita kreatiniiniin ja/tai kystatiini C:hen perustuvia kaavoja on kehitetty, niiden tehokkuutta onkologisilla potilailla, joilla on ARC, ei ole tutkittu. Jos nämä vaihtoehtoiset kaavat osoittautuvat tehokkaammiksi ARC-tilanteissa, se saattaa vaatia uudelleen harkitsemista, kuinka määritämme GFR:n hyperfiltroituneilla lapsilla.
Mittaukset ja toimenpiteet Lääkärit päättävät kliinisen tilanteen mukaan, määrätäänkö piperasilliini-tatsobaktaamia vai meropeneemiä. Kokeessa on 3 haaraa, kaksi kontrollihaaraa saavat standardinmukaisia antibioottien annoksia (potilaat, joilla ei ole hyperfiltraatiota, kontrolliryhmä 2 ja hyperfiltraatiopotilaat, jotka on satunnaistettu kontrolliryhmään 1c). Kolmas ryhmä, hyperfiltraatiopotilaat, jotka on satunnaistettu interventioryhmään 1i, saavat kokeellisia annoksia. Satunnaistaminen tehdään REDCap®:lla.
TDM meropeneemin (MER) tai piperasilliini-tatsobaktaamin (PIP) alimmalla tasolla (Ctrough) suoritetaan systemaattisesti juuri ennen neljättä annosta ja uudelleen ennen neljättä annosta jokaisen lisäannoksen mukauttamisen jälkeen. Annosta säädetään, jos veren tasot ovat terapeuttisten tavoiterajojen ulkopuolella. TDM:ää seurataan vähintään kahdesti viikossa ja useammin, jos kliininen tulos on epäsuotuisa tai seerumin kreatiniinitaso muuttuu merkittävästi.
Tavoitteet
Ensisijainen tavoite:
Verrata antibioottipitoisuuksien varhaisen saavuttamisen osuutta hyperfiltroituneilla potilailla käyttämällä joko vakioannossuosituksia (kontrolliryhmä, 1C) tai uusia annossäätösääntöjä kasvaneelle munuaispuhdistumalle (DAR-ARC) (interventioryhmä, 1i).
Toissijaiset tavoitteet:
- Vertaa antibioottipitoisuustavoitteiden (MER tai PIP) varhaisen saavuttamisen osuutta ei-hyperfiltroituneiden potilaiden (kontrolliryhmä 2) ja interventioryhmän (1i) välillä.
- Kuumeepisodien keskimääräisen/mediaanikeston vertaaminen kontrolliryhmien ja interventioryhmän välillä (1i)
- Interventio-lääkkeiden haittavaikutusten (CTCAE v5, aste 3 tai korkeampi, asteen 2, jonka katsotaan liittyvän todennäköisesti/ehkäisevästi tutkimuksen interventioon ja SAE) ilmaantuvuuden vertailemiseksi kontrolliryhmien (ryhmät 1c ja 2) ja interventioryhmän (1i) välillä. )
- Vertaamalla niiden potilaiden osuutta, jotka tarvitsevat TDM-pohjaista antibioottiannosten uudelleensäätöä, koska veren taso on tavoiterajojen alapuolella tai yli, kontrolliryhmän 1c ja interventioryhmän 1i välillä milloin tahansa antibioottihoidon aikana.
- Vertaa kreatiniinipohjaisella Schwartzin kaavalla estimoitua eGFR:ää verrattuna kreatiniini- ja kystatiini C -pohjaiseen Schwartzin kaavaan, kreatiniinipohjaiseen neliökaavaan, yhdistettyihin kreatiniini- ja kystatiini C -quadratic-kaavoihin, Zappitelli-kaavaan ja Schwartz-Lyon-kaavaan.
Tilastolliset näkökohdat Tavoiterajojen saavuttamisen osuutta ennen neljättä antibioottiannosta verrataan kahden satunnaistetun ryhmän välillä logistisella regressiolla sekavaikutuksilla.
Kuumeen kesto analysoidaan Kaplan-Meier-menetelmällä. Cox-regressioanalyysiä käytetään arvioimaan, lyhentääkö toimenpide kuumeen kestoa.
Haittavaikutusten esiintymistä ja kuumeisen neutropeniajakson lopputulosta verrataan ryhmien välillä khin neliötestillä.
TDM:n käyttöä MER- ja PIP-annostuksen säätämiseksi edelleen tutkitaan kuvaavien tilastojen avulla. MER- ja PIP-pitoisuuden populaatiofarmakokineettinen kuvaus yritetään.
Eri eGFR-kaavojen arvioimiseksi laskemme kunkin kaavan eGFR-estimaation keskimääräisen eron kreatiniinipohjaiseen Schwartzin kaavaan ja määritämme kullekin kaavalle 95 %:n luottamusvälin. Hypersuodattavien ei-hypersuodattavien vertailu tehdään opiskelijan T-testillä tai Kruskal-Wallis-testeillä.
Ellei toisin mainita, raportoidut α riski p -arvot ovat kaksipuolisia ja nimellisrajaksi asetetaan 0,05.
Riski-hyötyarviointi Tämän tutkimuksen riski on liiallinen altistuminen laajakirjoisille antibiooteille. Tämä tarkoittaa lääkeannoksesta riippuvia haittavaikutuksia.
Laajaspektristen antibioottien korkeisiin alhaisiin pitoisuuksiin veressä (Ctrough) on liitetty palautuvia neurologisia ja nefrologisia sivuvaikutuksia aikuisilla. Tässä protokollassa valittu kynnystaso on selvästi alle niiden arvojen, joiden kohdalla molempien antibioottien sivuvaikutusten riski kasvaa 50 %. MER- ja PIP-annoksia, jotka ylittävät sallittuja annoksia, terapeuttisen lääkkeen seurannan ohjaamana, ei ole liitetty lisätoksisuuteen aikuisilla. Munuaispuhdistuman arviointi ennen annoksen valintaa, päivittäinen kliininen ja biologinen seuranta sekä Ctrough-arvon säännöllinen seuranta rajoittavat riskejä.
Odotettu hyöty on parempi verenkierron altistuminen laajakirjoisille antibiooteille. Tämä voisi mahdollistaa infektion paremman hallinnan nopeamman ja edullisemman kliinisen kulun avulla.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Margherita Plebani
- Puhelinnumero: +41(0)795563598
- Sähköposti: Margherita.Plebani@chuv.ch
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Pierre-Alex Crisinel
- Puhelinnumero: +41(0)795568627
- Sähköposti: pierre-alex.crisinel@chuv.ch
Opiskelupaikat
-
-
Vaud
-
Lausanne, Vaud, Sveitsi, 1011
- Rekrytointi
- Centre Hospitelier Universitaire Vaudois (CHUV)
-
Ottaa yhteyttä:
- Margherita Plebani
- Puhelinnumero: +41795563598
- Sähköposti: Margherita.Plebani@chuv.ch
-
Päätutkija:
- Pierre-Alex Crisinel
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Potilaiden sisällyttämiskriteerit
- Onkologiset potilaat, joiden ikä on 2 kuukautta - 17 vuotta (yli 60 päivää ja alle 18 vuotta),
- Korkea kuumeisen neutropenian todennäköisyys tutkimusjakson aikana
- Vanhemmilta ja yli 14-vuotiailta nuorilta saatu kirjallinen tietoinen suostumus
Potilaiden poissulkemiskriteerit
- Neutropenia, joka ei liity syöpään ja/tai kemoterapiaan
- Kieltäytyminen osallistumasta
- Yli 11-vuotiaat vanhemmat/potilaat, jotka eivät puhu ranskaa
- Kuumeisen neutropenian tai agranulosytoosin puuttuminen tutkimusjakson aikana (toissijainen poissulkeminen)
Kuumeisen neutropeniajakson mukaanottokriteerit
Kuumeinen neutropenia tai agranulosytoosi määritellään seuraavasti:
- Neutropenia: absoluuttiset neutrofiilit < 500 solua/µl tai agranulosytoosi: absoluuttiset neutrofiilit < 100 solua/µl tai potilaat, joiden odotetaan olevan neutropenia seuraavan 24 tunnin aikana meneillään olevan kemoterapian vuoksi
- ruumiinlämpö (tympaniaalinen tai kainalo) ≥38°C vähintään tunnin ajan tai yksittäinen T ≥38,5°C
- Vähintään 2 viikkoa edellisen antibioottihoidon päättymisen jälkeen, johon sisältyi kuumeinen neutropenia.
Kuumeisen neutropeniajakson poissulkemiskriteerit:
- Vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 15 ml/min/1,73 m²)
- Raskaus
- Ensimmäistä terapeuttista lääkeaineseurantaa (TDM) ei voida saada 72 tunnin sisällä näytteenotosta (esim. sisäänpääsy ennen pyhäpäiviä tai sen aikana laboratorion sulkeminen)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Kontrolliryhmä 1c
Ryhmään 1c kuuluvat potilaat, joilla on lisääntynyt munuaispuhdistuma (ARC), jotka on satunnaistettu saamaan normaalia antibioottia (méropeneemi tai piperasilliini-tatsobaktaami)
|
Meropeneemiannokset eGFR:n mukaan [ml/min/1,73 m²] : eGFR> 50: 40 mg/kg q8h eGFR 25-49: 40mg/kg q12h eGFR 15-24: 20mg/kg q12h Piperasilliini-tatsobaktaami: eGFR >50 : 100 mg/kg q6h eGFR 20-49 : 50mg/kg q6h eGFR 15-29 : 50 mg/kg q8h |
|
Kokeellinen: Interventio DAR-ARC Ryhmä 1i
Ryhmä 1i (DAR-ARC) sisältää ARC-potilaat, jotka on satunnaistettu saamaan kokeellisen annoksen antibioottia (méropeneemi tai piperasilliini-tatsobaktaami)
|
Meropeneemiannokset eGFR:n mukaan [ml/min/1,73 m²] : eGFR 120-149 : 40 mg/kg q6 h eGFR 150-199 : 30 mg/kg q4h eGFR 200-299 : 40 mg/kg q4h eGFR >/= 300 : 40 mg/kg q4h Piperasilliini-tatsobataamin annokset eGFR:n mukaan [mL/min/1,73 m²] : eGFR 120-149 : 150 mg/kg q6 h eGFR 150-199 : 120 mg/kg q4h eGFR 200-299 : 150 mg/kg q4h eGFR >/= 300 : 180 mg/kg q4h Antibioottireseptin enimmäisannokset ennen ensimmäistä lääkeseurantaa ovat 2 g MER:ää 4 tunnin välein ja 4 g PIP:tä 4 tunnin välein. Infuusion kesto on 2 tuntia. |
|
Active Comparator: Valvontaryhmä 2
Kontrolliryhmään 2 kuuluvat potilaat, joiden munuaisten toiminta on normaali tai heikentynyt ja jotka saavat normaaliannoksen antibioottia (méropeneemi tai piperasilliini-tatsobaktaami).
|
Meropeneemiannokset eGFR:n mukaan [ml/min/1,73 m²] : eGFR> 50: 40 mg/kg q8h eGFR 25-49: 40mg/kg q12h eGFR 15-24: 20mg/kg q12h Piperasilliini-tatsobaktaami: eGFR >50 : 100 mg/kg q6h eGFR 20-49 : 50mg/kg q6h eGFR 15-29 : 50 mg/kg q8h |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Antibioottipitoisuustavoitteiden saavuttaminen interventioryhmässä (1i) vs. kontrolliryhmä (1c)
Aikaikkuna: Intervention ensimmäisen 24 tunnin aikana, ennen neljättä antibioottiannosta
|
Interventiolääkkeen pitoisuus veressä sekä terapeuttisen kohteen alarajan yläpuolella että ylärajan alapuolella on ensimmäisellä minimiannoksella ennen neljättä annosta hoidon aloittamisen jälkeen.
|
Intervention ensimmäisen 24 tunnin aikana, ennen neljättä antibioottiannosta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Antibioottipitoisuustavoitteiden saavuttaminen kontrolliryhmässä 2
Aikaikkuna: Intervention ensimmäisen 24 tunnin aikana, ennen neljättä antibioottiannosta
|
Interventiolääkkeen veren pitoisuus sekä terapeuttisen kohderyhmän alarajan että ylärajan alapuolella on ensimmäisellä minimiannoksella ennen neljättä annosta hoidon aloittamisen jälkeen ryhmässä 2
|
Intervention ensimmäisen 24 tunnin aikana, ennen neljättä antibioottiannosta
|
|
Kuumeen kesto
Aikaikkuna: Intervention aikana
|
Kuumeen kesto (T ≥ 38 °C) antibioottihoidon aloittamisen jälkeen (aika ensimmäisen antibioottiannoksen ja viimeisen T ≥ 38 °C mittauksen ja sen jälkeen vähintään 24 tunnin T < 38 °C välillä)
|
Intervention aikana
|
|
Antibioottihoidon sivuvaikutukset
Aikaikkuna: Intervention aikana ja enintään 2 viikkoa sen jälkeen
|
Kaikki asiaankuuluvat haittatapahtumat, joiden katsotaan liittyvän todennäköisesti/ehkäisevästi tutkimusinterventioon, ja kaikki vakavat haittatapahtumat (SAE)
|
Intervention aikana ja enintään 2 viikkoa sen jälkeen
|
|
Annosmuutosten määrä, joka vaaditaan tavoitepitoisuuden saavuttamiseksi
Aikaikkuna: Intervention aikana
|
Interventiolääkkeen annoksen säätäminen uudelleen, koska veren pitoisuus on joko terapeuttisten kohdealueiden alarajan alapuolella tai ylärajan yläpuolella (milloin tahansa)
|
Intervention aikana
|
|
Ero kreatiniinipohjaisella Schwartzin kaavalla mitatun eGFR:n ja muiden eGFR-laskentakaavojen välillä
Aikaikkuna: Lähtötilanne, esiinterventio
|
Lähtötilanne, esiinterventio
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Pierre-Alex Crisinel, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Petersson J, Giske CG, Eliasson E. Standard dosing of piperacillin and meropenem fail to achieve adequate plasma concentrations in ICU patients. Acta Anaesthesiol Scand. 2016 Nov;60(10):1425-1436. doi: 10.1111/aas.12808. Epub 2016 Sep 21.
- Scharf C, Paal M, Schroeder I, Vogeser M, Draenert R, Irlbeck M, Zoller M, Liebchen U. Therapeutic Drug Monitoring of Meropenem and Piperacillin in Critical Illness-Experience and Recommendations from One Year in Routine Clinical Practice. Antibiotics (Basel). 2020 Mar 21;9(3):131. doi: 10.3390/antibiotics9030131.
- Udy AA, Roberts JA, Lipman J. Implications of augmented renal clearance in critically ill patients. Nat Rev Nephrol. 2011 Jul 19;7(9):539-43. doi: 10.1038/nrneph.2011.92.
- Hirai K, Ihara S, Kinae A, Ikegaya K, Suzuki M, Hirano K, Itoh K. Augmented Renal Clearance in Pediatric Patients With Febrile Neutropenia Associated With Vancomycin Clearance. Ther Drug Monit. 2016 Jun;38(3):393-7. doi: 10.1097/FTD.0000000000000270.
- Imani S, Buscher H, Marriott D, Gentili S, Sandaradura I. Too much of a good thing: a retrospective study of beta-lactam concentration-toxicity relationships. J Antimicrob Chemother. 2017 Oct 1;72(10):2891-2897. doi: 10.1093/jac/dkx209.
- McDonald C, Cotta MO, Little PJ, McWhinney B, Ungerer JP, Lipman J, Roberts JA. Is high-dose beta-lactam therapy associated with excessive drug toxicity in critically ill patients? Minerva Anestesiol. 2016 Sep;82(9):957-65. Epub 2016 Apr 7.
- de With K, Allerberger F, Amann S, Apfalter P, Brodt HR, Eckmanns T, Fellhauer M, Geiss HK, Janata O, Krause R, Lemmen S, Meyer E, Mittermayer H, Porsche U, Presterl E, Reuter S, Sinha B, Strauss R, Wechsler-Fordos A, Wenisch C, Kern WV. Strategies to enhance rational use of antibiotics in hospital: a guideline by the German Society for Infectious Diseases. Infection. 2016 Jun;44(3):395-439. doi: 10.1007/s15010-016-0885-z.
- Andre P, Diezi L, Dao K, Crisinel PA, Rothuizen LE, Chtioui H, Decosterd LA, Diezi M, Asner S, Buclin T. Ensuring Sufficient Trough Plasma Concentrations for Broad-Spectrum Beta-Lactam Antibiotics in Children With Malignancies: Beware of Augmented Renal Clearance! Front Pediatr. 2022 Jan 5;9:768438. doi: 10.3389/fped.2021.768438. eCollection 2021.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Haavat ja vammat
- Hematologiset sairaudet
- Agranulosytoosi
- Leukopenia
- Leukosyyttihäiriöt
- Kehon lämpötilan muutokset
- Lämpöstressihäiriöt
- Sytopenia
- Neutropenia
- Hypertermia
- Kuume
- Kuumeinen neutropenia
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Entsyymin estäjät
- Bakteerien vastaiset aineet
- beeta-laktamaasin estäjät
- Meropeneemi
- Piperasilliini
- Tatsobaktaami
- Piperasilliini, tatsobaktaami-lääkeyhdistelmä
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2023-01013
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .