Justering av antibiotikadose hos pediatriske onkologiske pasienter med febril nøytropeni og økt renal clearance (DAR-ARC)

Bakgrunn og begrunnelse Hos pediatriske kreftpasienter er Augmented Renal Clearance (ARC) en vanlig faktor som påvirker resultatene. Febril nøytropeni, en hyppig forekomst under kreftbehandling, krever anti-infeksjonsmedisiner for behandling. Imidlertid øker ARC elimineringen av disse legemidlene gjennom glomerulær filtrasjon, noe som utgjør en risiko for utilstrekkelige antibiotikanivåer i blodet. Dette kan føre til vanskeligheter med å håndtere infeksjoner og risiko for at antibiotikaresistente bakteriestammer oppstår. Febril nøytropeni er ofte assosiert med ARC, og hos disse pasientene savner standard antibiotikadoser ofte målkonsentrasjoner. Vi foreslår å definere kategorier av nyrehyperfiltrering for å justere antibiotikadoser oppover hos pediatriske pasienter med ARC.

For å estimere nyrefunksjonen måles molekyler som kreatinin eller cystatin C rutinemessig i blodet. Klinikere er ofte avhengige av Schwartz-formelen for å bestemme pasientens glomerulære filtrasjonshastighet (GFR) når de justerer antibiotikabehandling. Selv om andre formler basert på kreatinin og/eller cystatin C er utviklet, forblir deres effektivitet hos onkologiske pasienter med ARC uutforsket. Hvis disse alternative formlene viser seg å være mer effektive i ARC-situasjoner, kan det føre til en ny vurdering av hvordan vi bestemmer GFR hos hyperfiltrerende barn.

Måling og prosedyrer Klinikere vil avgjøre om de foreskriver piperacillin-tazobactam eller meropenem, i henhold til den kliniske situasjonen. Forsøket vil ha 3 armer, de to kontrollarmene vil motta standarddoser av antibiotika (ikke-hyperfiltrerende pasienter, kontrollgruppe 2 og hyperfiltrerende pasienter randomisert til kontrollgruppe 1c). Den tredje gruppen, hyperfiltrerende pasienter randomisert til intervensjonsgruppe 1i, vil motta eksperimentelle doser. Randomiseringen vil bli gjort ved hjelp av REDCap®.

En TDM på bunnnivå (Ctrough) av meropenem (MER) eller piperacillin-tazobactam (PIP) vil systematisk utføres like før den fjerde dosen, og igjen før den fjerde dosen etter hver ytterligere dosetilpasning. Dosen vil bli justert hvis blodnivåene er utenfor de terapeutiske målområdene. TDM vil bli overvåket minst to ganger i uken og oftere ved ugunstig klinisk utfall eller signifikant endring i serumkreatinin.

Mål

Hovedmål:

For å sammenligne andelen av tidlig oppnåelse av antibiotikakonsentrasjonsmål hos hyperfiltrerende pasienter, ved å bruke enten standard doseringsanbefalinger (kontrollgruppe, 1C) eller et nytt sett med doseringsjusteringsregler for utvidet renal clearance (DAR-ARC) (intervensjonsgruppe, 1i).

Sekundære mål:

1. Å sammenligne andelen tidlig oppnåelse av antibiotikakonsentrasjonsmål (for MER eller PIP) mellom ikke-hyperfiltrerende pasienter (kontrollgruppe 2) og intervensjonsgruppen (1i).
2. For å sammenligne gjennomsnittlig/median varighet av feberepisoder mellom kontrollgrupper og intervensjonsgruppe (1i)
3. For å sammenligne forekomsten av intervensjonsmedisinske bivirkninger (CTCAE v5, grad 3 eller høyere, grad 2 bedømt til å være trolig/definitivt relatert til studieintervensjon og SAE) mellom kontrollgruppene (gruppe 1c og 2) og intervensjonsgruppen (1i) )
4. For å sammenligne andelen pasienter som trenger TDM-basert omjustering av antibiotikadoser på grunn av blodnivået under eller over målområdene mellom kontrollgruppe 1c og intervensjonsgruppe 1i, når som helst under antibiotikabehandlingen.
5. For å sammenligne eGFR beregnet av kreatininbasert Schwartz formel sammenlignet med kreatinin og cystatin C basert Schwartz formel, kreatininbasert kvadratisk formel, kombinerte kreatinin og cystatin C kvadratiske formler, Zappitelli formel og Schwartz-Lyon formel.

Statistiske betraktninger Andelen av oppnåelse av målområdene før den fjerde antibiotikadosen vil bli sammenlignet mellom de to randomiserte gruppene med en logistisk regresjon med blandede effekter.

Feberens varighet vil bli analysert med Kaplan-Meier-metoden. Cox regresjonsanalyse vil bli brukt for å vurdere om intervensjonen reduserer febervarigheten.

Forekomsten av uønskede hendelser og utfallet av episoden med febril nøytropeni vil bli sammenlignet mellom grupper ved bruk av en chi-kvadrattest.

Bruken av TDM for ytterligere justering av MER- og PIP-dosering vil bli utforsket med beskrivende statistikk. En populasjonsfarmakokinetisk beskrivelse av MER- og PIP-konsentrasjon vil bli forsøkt.

For å evaluere forskjellige eGFR-formler, vil vi beregne den gjennomsnittlige forskjellen i eGFR-estimering for hver formel sammenlignet med den kreatininbaserte Schwartz-formelen og bestemme et 95 % konfidensintervall for hver formel. Sammenligning mellom hyperfiltrerende ikke hyperfiltrerende vil bli gjort ved hjelp av student T-test eller Kruskal-Wallis tester.

Med mindre annet er oppgitt, vil α risiko p -verdiene som rapporteres være tosidige og den nominelle grensen settes til 0,05.

Risiko/nyttevurdering Risikoen ved denne studien er overeksponering for bredspektrede antibiotika. Dette innebærer doseavhengige bivirkninger av legemidler.

Høye bunnkonsentrasjoner i blodet (Ctrough) av bredspektrede antibiotika har vært assosiert med reversible nevrologiske og nefrologiske bivirkninger hos voksne. Terskelnivået som er valgt i denne protokollen er godt under verdiene der det er en risiko for 50 % økning i bivirkninger for begge antibiotika. Doser av MER og PIP som overskrider godkjente doser, veiledet av terapeutisk medikamentovervåking, har ikke vært assosiert med ytterligere toksisitet hos voksne. Evaluering av renal clearance før valg av dosering, daglig klinisk og biologisk overvåking og regelmessig overvåking av Ctrough vil begrense risikoen.

Den forventede fordelen vil være forbedret sirkulasjonseksponering for bredspektrede antibiotika. Dette kan gi bedre kontroll over infeksjonen med et raskere og gunstigere klinisk forløp.