Ajuste da dosagem de antibióticos em pacientes oncológicos pediátricos com neutropenia febril e depuração renal aumentada (DAR-ARC)

Antecedentes e justificativa Em pacientes pediátricos com câncer, a depuração renal aumentada (ARC) é um fator comum que afeta os resultados. A neutropenia febril, ocorrência frequente durante o tratamento do câncer, requer medicamentos anti-infecciosos para tratamento. No entanto, o ARC aumenta a eliminação destes medicamentos através da filtração glomerular, representando um risco de níveis sanguíneos insuficientes de antibióticos. Isto pode levar a dificuldades no manejo de infecções e ao risco de surgimento de cepas bacterianas resistentes a antibióticos. A neutropenia febril está frequentemente associada à ARC e, nestes pacientes, as dosagens padrão de antibióticos frequentemente falham nas concentrações alvo. Propomos a definição de categorias de hiperfiltração renal para ajustar para cima as dosagens de antibióticos em pacientes pediátricos com ARC.

Para estimar a função renal, moléculas como creatinina ou cistatina C são medidas rotineiramente no sangue. Os médicos geralmente confiam na fórmula de Schwartz para determinar a taxa de filtração glomerular (TFG) do paciente ao ajustar o tratamento com antibióticos. Embora outras fórmulas à base de creatinina e/ou cistatina C tenham sido desenvolvidas, sua eficácia em pacientes oncológicos com ARC permanece inexplorada. Se essas fórmulas alternativas se mostrarem mais eficazes em situações de ARC, poderá levar a uma reconsideração de como determinamos a TFG em crianças com hiperfiltração.

Medições e procedimentos Os médicos decidirão se prescreverão piperacilina-tazobactam ou meropenem, de acordo com a situação clínica. O ensaio terá 3 braços, os dois braços de controle receberão dosagens padrão de antibióticos (pacientes sem hiperfiltração, grupo controle 2 e pacientes com hiperfiltração randomizados para o grupo controle 1c). O terceiro grupo, pacientes hiperfiltrados randomizados para o grupo de intervenção 1i, receberá doses experimentais. A randomização será feita por meio do REDCap®.

Um TDM no nível mínimo (Ctrough) de meropenem (MER) ou piperacilina-tazobactam (PIP) será sistematicamente realizado imediatamente antes da quarta dose, e novamente antes da quarta dose após cada adaptação adicional da dosagem. A dosagem será ajustada se os níveis sanguíneos estiverem fora dos intervalos terapêuticos alvo. O TDM será monitorado pelo menos duas vezes por semana e com maior frequência em caso de evolução clínica desfavorável ou alteração significativa da creatinina sérica.

Objetivos

Objetivo primário:

Comparar a proporção de cumprimento precoce das metas de concentração de antibióticos em pacientes com hiperfiltração, usando recomendações de dosagem padrão (grupo controle, 1C) ou um novo conjunto de Regras de ajuste de dosagem para depuração renal aumentada (DAR-ARC) (grupo de intervenção, 1i).

Objetivos secundários:

1. Comparar a proporção de cumprimento precoce das metas de concentração de antibióticos (para MER ou PIP) entre pacientes sem hiperfiltração (grupo controle 2) e o grupo de intervenção (1i).
2. Comparar a duração média/mediana dos episódios de febre entre os grupos controle e o grupo intervenção (1i)
3. Para comparar a incidência de efeitos adversos de medicamentos de intervenção (CTCAE v5, grau 3 ou superior, grau 2 considerado provável/definitivamente relacionado à intervenção do estudo e SAE) entre os grupos de controle (grupo 1c e 2) e o grupo de intervenção (1i )
4. Comparar a proporção de pacientes que necessitam de reajuste das dosagens de antibióticos com base no TDM devido ao nível sanguíneo abaixo ou acima dos intervalos alvo entre o grupo de controle 1c e o grupo de intervenção 1i, a qualquer momento durante o tratamento com antibióticos.
5. Comparar a TFGe estimada pela fórmula de Schwartz baseada em creatinina em comparação com a fórmula de Schwartz baseada em creatinina e cistatina C, fórmula quadrática baseada em creatinina, fórmulas quadráticas combinadas de creatinina e cistatina C, fórmula de Zappitelli e fórmula de Schwartz-Lyon.

Considerações estatísticas A proporção de cumprimento das faixas-alvo antes da quarta dose de antibiótico será comparada entre os dois grupos randomizados com uma regressão logística de efeitos mistos.

A duração da febre será analisada pelo método Kaplan-Meier. A análise de regressão de Cox será usada para avaliar se a intervenção diminui a duração da febre.

A ocorrência de eventos adversos e o desfecho do episódio de neutropenia febril serão comparados entre os grupos por meio do teste Qui-quadrado.

O uso do TDM para ajuste adicional da dosagem de MER e PIP será explorado com estatística descritiva. Uma descrição farmacocinética populacional da concentração de MER e PIP será tentada.

Para avaliar diferentes fórmulas de TFGe, calcularemos a diferença média na estimativa de TFGe para cada fórmula em comparação com a fórmula de Schwartz baseada em creatinina e determinaremos um intervalo de confiança de 95% para cada fórmula. A comparação entre hiperfiltração e não hiperfiltração será feita usando o teste T de Student ou testes de Kruskal-Wallis.

Salvo indicação em contrário, os valores p do risco α reportados serão bilaterais e o limite nominal será definido em 0,05.

Avaliação de risco/benefício O risco deste estudo é a exposição excessiva a antibióticos de amplo espectro. Isto implica eventos adversos dependentes da dose dos medicamentos.

Concentrações sanguíneas elevadas (Cvale) de antibióticos de amplo espectro têm sido associadas a efeitos colaterais neurológicos e nefrológicos reversíveis em adultos. O nível limite escolhido neste protocolo está bem abaixo dos valores para os quais existe um risco de aumento de 50% nos efeitos colaterais para ambos os antibióticos. Doses de MER e PIP acima das doses autorizadas, orientadas pelo monitoramento terapêutico de medicamentos, não foram associadas a toxicidades adicionais em adultos. A avaliação da depuração renal antes da escolha da posologia, a monitorização clínica e biológica diária e a monitorização regular da Ctrough limitarão os riscos.

O benefício esperado será uma melhor exposição circulante a antibióticos de amplo espectro. Isto poderia permitir um melhor controle da infecção com um curso clínico mais rápido e favorável.