Justering af antibiotikadosis hos pædiatriske onkologiske patienter med febril neutropeni og øget renal clearance (DAR-ARC)

Baggrund og begrundelse Hos pædiatriske cancerpatienter er Augmented Renal Clearance (ARC) en almindelig faktor, der påvirker resultaterne. Febril neutropeni, en hyppig forekomst under kræftbehandling, kræver anti-infektionsmedicin til behandling. Imidlertid øger ARC elimineringen af ​​disse lægemidler gennem glomerulær filtration, hvilket udgør en risiko for antibiotika utilstrækkelige blodniveauer. Dette kan føre til vanskeligheder med at håndtere infektioner og risiko for, at antibiotika-resistente bakteriestammer opstår. Febril neutropeni er ofte forbundet med ARC, og hos disse patienter savner standard antibiotikadoser ofte målkoncentrationer. Vi foreslår at definere kategorier af nyrehyperfiltrering for at justere antibiotikadoser opad hos pædiatriske patienter med ARC.

For at estimere nyrefunktionen måles molekyler som kreatinin eller cystatin C rutinemæssigt i blodet. Klinikere er almindeligvis afhængige af Schwartz-formlen til at bestemme patientens glomerulære filtrationshastighed (GFR), når de justerer antibiotikabehandling. Selvom andre formler baseret på kreatinin og/eller cystatin C er blevet udviklet, forbliver deres effektivitet hos onkologiske patienter med ARC uudforsket. Hvis disse alternative formler viser sig at være mere effektive i ARC-situationer, kan det give anledning til en genovervejelse af, hvordan vi bestemmer GFR hos hyperfiltrerende børn.

Måling og procedurer Klinikere vil beslutte, om de ordinerer piperacillin-tazobactam eller meropenem i henhold til den kliniske situation. Forsøget vil have 3 arme, de to kontrolarme vil modtage standarddoser af antibiotika (ikke-hyperfiltrerende patienter, kontrolgruppe 2 og hyperfiltrerende patienter randomiseret til kontrolgruppe 1c). Den tredje gruppe, hyperfiltrerende patienter randomiseret til interventionsgruppe 1i, vil modtage eksperimentelle doser. Randomiseringen vil blive foretaget ved hjælp af REDCap®.

En TDM ved bundniveau (Ctrough) af meropenem (MER) eller piperacillin-tazobactam (PIP) vil systematisk blive udført lige før den fjerde dosis, og igen før den fjerde dosis efter hver yderligere dosistilpasning. Dosis vil blive justeret, hvis blodniveauerne er uden for de terapeutiske målområder. TDM vil blive monitoreret mindst to gange om ugen og hyppigere i tilfælde af ugunstigt klinisk resultat eller signifikant ændring i serumkreatinin.

Mål

Primært mål:

At sammenligne andelen af ​​tidlig opnåelse af antibiotikakoncentrationsmål hos hyperfiltrerende patienter ved at bruge enten standarddosisanbefalinger (kontrolgruppe, 1C) eller et nyt sæt dosisjusteringsregler for øget renal clearance (DAR-ARC) (interventionsgruppe, 1i).

Sekundære mål:

1. At sammenligne andelen af ​​tidlig opnåelse af antibiotikakoncentrationsmål (for MER eller PIP) mellem ikke-hyperfiltrerende patienter (kontrolgruppe 2) og interventionsgruppen (1i).
2. At sammenligne den gennemsnitlige/mediane varighed af feberepisoder mellem kontrolgrupper og interventionsgruppe (1i)
3. At sammenligne forekomsten af ​​interventionslægemiddelbivirkninger (CTCAE v5, grad 3 eller højere, grad 2 vurderet til at være sandsynligvis/afgjort relateret til undersøgelsesintervention og SAE) mellem kontrolgrupperne (gruppe 1c og 2) og interventionsgruppen (1i) )
4. At sammenligne andelen af ​​patienter, der har behov for TDM-baseret justering af antibiotikadosering på grund af blodniveauet under eller over målintervallerne mellem kontrolgruppe 1c og interventionsgruppe 1i, på et hvilket som helst tidspunkt under antibiotikabehandlingen.
5. At sammenligne eGFR estimeret af kreatininbaseret Schwartz formel i sammenligning med kreatinin og cystatin C baseret Schwartz formel, kreatininbaseret kvadratisk formel, kombinerede kreatinin og cystatin C kvadratiske formler, Zappitelli formel og Schwartz-Lyon formel.

Statistiske overvejelser Andelen af ​​opnåelse af målområderne før den fjerde antibiotikadosis vil blive sammenlignet mellem de to randomiserede grupper med en logistisk regression med blandede effekter.

Feberens varighed vil blive analyseret ved Kaplan-Meier metoden. Cox regressionsanalyse vil blive brugt til at vurdere, om interventionen nedsætter febervarigheden.

Forekomsten af ​​uønskede hændelser og udfaldet af febril neutropeni-episoden vil blive sammenlignet mellem grupperne ved hjælp af en Chi-square-test.

Brugen af ​​TDM til yderligere justering af MER- og PIP-dosering vil blive udforsket med beskrivende statistik. En populationsfarmakokinetisk beskrivelse af MER- og PIP-koncentration vil blive forsøgt.

For at evaluere forskellige eGFR-formler vil vi beregne den gennemsnitlige forskel i eGFR-estimering for hver formel sammenlignet med den kreatininbaserede Schwartz-formel og bestemme et 95 % konfidensinterval for hver formel. Sammenligning mellem hyperfiltrerende ikke-hyperfiltrerende vil blive foretaget ved hjælp af elev T-test eller Kruskal-Wallis test.

Medmindre andet er angivet, vil de rapporterede α-risiko p-værdier være tosidede, og den nominelle grænse sættes til 0,05.

Risiko / fordelevurdering Risikoen ved denne undersøgelse er overeksponering for bredspektrede antibiotika. Dette indebærer dosisafhængige bivirkninger.

Høje dalkoncentrationer i blodet (Ctrough) af bredspektrede antibiotika er blevet forbundet med reversible neurologiske og nefrologiske bivirkninger hos voksne. Det valgte tærskelniveau i denne protokol er et godt stykke under de værdier, for hvilke der er risiko for en 50 % stigning i bivirkninger for begge antibiotika. Doser af MER- og PIP-overskridelse af tilladte doser, styret af terapeutisk lægemiddelovervågning, er ikke blevet forbundet med yderligere toksicitet hos voksne. Evaluering af renal clearance før valg af dosis, daglig klinisk og biologisk monitorering og regelmæssig monitorering af Ctrough vil begrænse risici.

Den forventede fordel vil være forbedret cirkulerende eksponering for bredspektrede antibiotika. Dette kunne give bedre kontrol over infektionen med et hurtigere og gunstigere klinisk forløb.