Aanpassing van de dosering van antibiotica bij pediatrische oncologiepatiënten met febriele neutropenie en verhoogde nierklaring (DAR-ARC)

Achtergrond en reden Bij pediatrische kankerpatiënten is Augmented Renal Clearance (ARC) een veel voorkomende factor die de uitkomsten beïnvloedt. Febriele neutropenie, die vaak voorkomt tijdens de behandeling van kanker, vereist anti-infectieuze geneesmiddelen voor de behandeling. ARC verhoogt echter de eliminatie van deze geneesmiddelen door glomerulaire filtratie, wat een risico met zich meebrengt dat antibiotica onvoldoende bloedspiegels opleveren. Dit kan leiden tot moeilijkheden bij het beheersen van infecties en het risico dat antibioticaresistente bacteriestammen ontstaan. Febriele neutropenie wordt vaak geassocieerd met ARC, en bij deze patiënten missen standaard antibioticadoseringen vaak de doelconcentraties. Wij stellen voor om categorieën van nierhyperfiltratie te definiëren om de dosering van antibiotica bij pediatrische patiënten met ARC naar boven aan te passen.

Om de nierfunctie te schatten, worden routinematig moleculen zoals creatinine of cystatine C in het bloed gemeten. Artsen vertrouwen gewoonlijk op de Schwartz-formule voor het bepalen van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van de patiënt bij het aanpassen van de antibioticabehandeling. Hoewel er andere formules op basis van creatinine en/of cystatine C zijn ontwikkeld, blijft hun effectiviteit bij oncologische patiënten met ARC onontgonnen. Als deze alternatieve formules effectiever blijken te zijn in ARC-situaties, kan dit aanleiding geven tot een heroverweging van de manier waarop we de GFR bepalen bij hyperfiltrerende kinderen.

Metingen en procedures Artsen zullen beslissen of piperacilline-tazobactam of meropenem wordt voorgeschreven, afhankelijk van de klinische situatie. Het onderzoek zal uit drie armen bestaan; de twee controlearmen zullen standaarddoseringen antibiotica krijgen (niet-hyperfiltrerende patiënten, controlegroep 2 en hyperfiltrerende patiënten gerandomiseerd naar controlegroep 1c). De derde groep, hyperfiltrerende patiënten die gerandomiseerd zijn naar interventiegroep 1i, zullen experimentele doses ontvangen. De randomisatie zal plaatsvinden met behulp van REDCap®.

Een TDM op dalniveau (Ctrough) van meropenem (MER) of piperacilline-tazobactam (PIP) zal systematisch worden uitgevoerd net vóór de vierde dosis, en opnieuw vóór de vierde dosis na elke verdere dosisaanpassing. De dosering zal worden aangepast als de bloedspiegels buiten het beoogde therapeutische bereik vallen. TDM zal minstens tweemaal per week worden gecontroleerd en vaker in geval van een ongunstige klinische uitkomst of significante verandering in serumcreatinine.

Doelstellingen

Hoofddoel:

Om het percentage vroegtijdige verwezenlijking van de antibioticaconcentratiedoelstellingen bij hyperfiltrerende patiënten te vergelijken, met behulp van standaarddoseringsaanbevelingen (controlegroep, 1C) of een nieuwe reeks dosisaanpassingsregels voor augmented renale klaring (DAR-ARC) (interventiegroep, 1i).

Secundaire doelstellingen:

1. Om het percentage vroegtijdige verwezenlijking van de antibioticaconcentratiedoelstellingen (voor MER of PIP) te vergelijken tussen niet-hyperfiltrerende patiënten (controlegroep 2) en de interventiegroep (1i).
2. Om de gemiddelde/mediane duur van koortsepisodes tussen controlegroepen en interventiegroep te vergelijken (1i)
3. Om de incidentie van bijwerkingen van interventiemedicijnen (CTCAE v5, graad 3 of hoger, graad 2 die waarschijnlijk/definitief gerelateerd is aan studieinterventie en SAE) te vergelijken tussen de controlegroepen (groep 1c en 2) en de interventiegroep (1i )
4. Om het percentage patiënten dat op TDM gebaseerde aanpassing van de antibioticadosering nodig heeft te vergelijken vanwege een bloedspiegel onder of boven het doelbereik tussen de controlegroep 1c en de interventiegroep 1i, op enig moment tijdens de antibioticabehandeling.
5. Om de eGFR te vergelijken die is geschat door de op creatinine gebaseerde Schwartz-formule in vergelijking met de op creatinine en cystatine C gebaseerde Schwartz-formule, op creatinine gebaseerde kwadratische formule, gecombineerde creatinine en cystatine C Kwadratische formules, de Zappitelli-formule en de Schwartz-Lyon-formule.

Statistische overwegingen Het aandeel van het bereiken van de streefwaarden vóór de vierde antibioticadosis zal worden vergeleken tussen de twee gerandomiseerde groepen met een logistieke regressie met gemengde effecten.

De duur van de koorts zal worden geanalyseerd met de Kaplan-Meier-methode. Cox-regressieanalyse zal worden gebruikt om te evalueren of de interventie de duur van de koorts verkort.

Het optreden van bijwerkingen en de uitkomst van de episode van febriele neutropenie zullen tussen groepen worden vergeleken met behulp van een Chi-kwadraattest.

Het gebruik van TDM voor verdere aanpassing van de MER- en PIP-dosering zal worden onderzocht met beschrijvende statistieken. Er zal worden geprobeerd een farmacokinetische populatiebeschrijving van de MER- en PIP-concentratie uit te voeren.

Om verschillende eGFR-formules te evalueren, berekenen we het gemiddelde verschil in eGFR-schatting voor elke formule in vergelijking met de op creatinine gebaseerde Schwartz-formule en bepalen we voor elke formule een betrouwbaarheidsinterval van 95%. Een vergelijking tussen hyperfiltrerende en niet-hyperfiltrerende studenten zal worden gemaakt met behulp van de studenten-T-test of Kruskal-Wallis-tests.

Tenzij anders vermeld, zullen de gerapporteerde α-risico-p-waarden tweezijdig zijn en zal de nominale limiet worden vastgesteld op 0,05.

Risico-batenanalyse Het risico van dit onderzoek is overmatige blootstelling aan breedspectrumantibiotica. Dit impliceert dosisafhankelijke bijwerkingen van geneesmiddelen.

Hoge bloeddalconcentraties (Ctrough) van breedspectrumantibiotica zijn in verband gebracht met reversibele neurologische en nefrologische bijwerkingen bij volwassenen. Het in dit protocol gekozen drempelniveau ligt ruim onder de waarden waarbij er voor beide antibiotica een risico bestaat op een toename van de bijwerkingen met 50%. Doses van MER en PIP die hoger zijn dan de toegestane doses, op basis van therapeutische geneesmiddelenmonitoring, zijn niet in verband gebracht met aanvullende toxiciteiten bij volwassenen. De evaluatie van de renale klaring vóór de doseringskeuze, de dagelijkse klinische en biologische monitoring en de regelmatige monitoring van Ctrough zullen de risico's beperken.

Het verwachte voordeel zal een verbeterde circulerende blootstelling aan breedspectrumantibiotica zijn. Dit zou een betere controle van de infectie mogelijk kunnen maken met een sneller en gunstiger klinisch beloop.