发热性中性粒细胞减少症和肾清除率增加的小儿肿瘤患者抗生素剂量的调整 (DAR-ARC)

背景和基本原理 在儿科癌症患者中，增强肾清除率 (ARC) 是影响结果的常见因素。 发热性中性粒细胞减少症是癌症治疗过程中经常发生的情况，需要抗感染药物进行治疗。 然而，ARC 通过肾小球滤过增加了这些药物的消除，造成了抗生素血液水平不足的风险。 这可能会导致控制感染的困难以及出现抗生素耐药菌株的风险。 发热性中性粒细胞减少症通常与 ARC 有关，在这些患者中，标准抗生素剂量经常达不到目标浓度。 我们建议定义肾脏高滤过的类别，以向上调整 ARC 儿科患者的抗生素剂量。

为了评估肾功能，通常会测量血液中的肌酐或胱抑素 C 等分子。 临床医生在调整抗生素治疗时通常依靠施瓦茨公式来确定患者的肾小球滤过率 (GFR)。 尽管已经开发出基于肌酐和/或胱抑素 C 的其他配方，但它们对 ARC 肿瘤患者的有效性仍有待探索。 如果这些替代公式被证明在 ARC 情况下更有效，可能会促使我们重新考虑如何确定高滤过儿童的 GFR。

测量和程序临床医生将根据临床情况决定是否开哌拉西林-他唑巴坦或美罗培南。 该试验将有 3 个组，两个对照组将接受标准剂量的抗生素（非超滤患者，对照组 2，超滤患者随机分配到对照组 1c）。 第三组是随机分配到干预组 1i 的超滤患者，将接受实验剂量。 将使用 REDCap® 进行随机化。

将在第四剂之前系统地进行美罗培南 (MER) 或哌拉西林-他唑巴坦 (PIP) 谷水平 (Ctrough) 的 TDM，并在每次进一步剂量调整后在第四剂之前再次进行。 如果血液水平超出目标治疗范围，则将调整剂量。 TDM 每周至少监测两次，如果出现不利的临床结果或血清肌酐显着变化，则应更频繁地监测 TDM。

目标

主要目标：

旨在比较使用标准剂量建议（对照组，1C）或一套新的增强肾清除率剂量调整规则（DAR-ARC）（干预组，1i）的超滤患者早期达到抗生素浓度目标的比例。

次要目标：

1. 比较非超滤患者（对照组 2）和干预组 (1i) 早期达到抗生素浓度目标（MER 或 PIP）的比例。
2. 比较对照组和干预组之间发热发作的平均/中位持续时间 (1i)
3. 比较对照组（1c 和 2 组）和干预组（1i ）
4. 比较对照组 1c 和干预组 1i 在抗生素治疗期间的任何时间，由于血液水平低于或高于目标范围而需要基于 TDM 重新调整抗生素剂量的患者比例。
5. 将基于肌酐的 Schwartz 公式估计的 eGFR 与基于肌酐和胱抑素 C 的 Schwartz 公式、基于肌酐的二次公式、组合肌酐和胱抑素 C 二次公式、Zappitelli 公式和 Schwartz-Lyon 公式进行比较。

统计考虑因素 将使用混合效应逻辑回归对两个随机组之间在第四次抗生素剂量之前达到目标范围的比例进行比较。

将通过 Kaplan-Meier 方法分析发烧持续时间。 Cox 回归分析将用于评估干预措施是否会缩短发烧持续时间。

将使用卡方检验比较组间不良事件的发生和发热性中性粒细胞减少症发作的结果。

将通过描述性统计探索使用 TDM 进一步调整 MER 和 PIP 剂量。 将尝试对 MER 和 PIP 浓度进行群体药代动力学描述。

为了评估不同的 eGFR 公式，我们将计算每个公式与基于肌酐的 Schwartz 公式相比 eGFR 估计的平均差异，并确定每个公式的 95% 置信区间。 超滤非超滤之间的比较将使用学生 T 检验或 Kruskal-Wallis 检验进行。

除非另有说明，报告的 α 风险 p 值将是双面的，名义限值将设置为 0.05。

风险/效益评估 本研究的风险是过度接触广谱抗生素。 这意味着药物剂量依赖性不良事件。

广谱抗生素的高血谷浓度 (Ctrough) 与成人可逆的神经和肾脏副作用有关。 本方案中选择的阈值水平远低于两种抗生素副作用增加 50% 风险的值。 在治疗药物监测的指导下，MER 和 PIP 的剂量超过授权剂量，与成人的额外毒性无关。 选择剂量前评估肾脏清除率、每日临床和生物学监测以及定期监测Ctrough将限制风险。

预期的好处将是改善广谱​​抗生素的循环暴露。 这可以通过更快速和有利的临床过程更好地控制感染。