Anpassung der Antibiotika-Dosierung bei pädiatrischen Onkologiepatienten mit febriler Neutropenie und erhöhter renaler Clearance (DAR-ARC)

Hintergrund und Begründung Bei pädiatrischen Krebspatienten ist die Augmented Renal Clearance (ARC) ein häufiger Faktor, der die Ergebnisse beeinflusst. Die febrile Neutropenie, die häufig bei der Krebsbehandlung auftritt, erfordert zur Behandlung antiinfektiöse Medikamente. ARC erhöht jedoch die Ausscheidung dieser Arzneimittel durch glomeruläre Filtration, wodurch das Risiko besteht, dass die Antibiotika-Blutspiegel unzureichend sind. Dies kann zu Schwierigkeiten bei der Behandlung von Infektionen und dem Risiko der Entstehung antibiotikaresistenter Bakterienstämme führen. Eine febrile Neutropenie geht häufig mit ARC einher, und bei diesen Patienten verfehlen die Standarddosierungen von Antibiotika häufig die Zielkonzentrationen. Wir schlagen vor, Kategorien der Nierenhyperfiltration zu definieren, um die Antibiotikadosierung bei pädiatrischen Patienten mit ARC nach oben anzupassen.

Um die Nierenfunktion abzuschätzen, werden routinemäßig Moleküle wie Kreatinin oder Cystatin C im Blut gemessen. Ärzte verlassen sich bei der Anpassung der Antibiotikabehandlung häufig auf die Schwartz-Formel zur Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) des Patienten. Obwohl andere Formeln auf Basis von Kreatinin und/oder Cystatin C entwickelt wurden, ist ihre Wirksamkeit bei onkologischen Patienten mit ARC noch unerforscht. Sollten sich diese alternativen Formeln in ARC-Situationen als wirksamer erweisen, könnte dies zu einer Neuüberlegung der Art und Weise führen, wie wir die GFR bei hyperfiltrierenden Kindern bestimmen.

Messung und Verfahren Ärzte werden je nach klinischer Situation entscheiden, ob sie Piperacillin-Tazobactam oder Meropenem verschreiben. Die Studie wird 3 Arme haben, die beiden Kontrollarme erhalten Standarddosierungen von Antibiotika (nicht hyperfiltrierende Patienten, Kontrollgruppe 2 und hyperfiltrierende Patienten, randomisiert der Kontrollgruppe 1c). Die dritte Gruppe, hyperfiltrierende Patienten, randomisiert der Interventionsgruppe 1i, erhält experimentelle Dosen. Die Randomisierung erfolgt mittels REDCap®.

Eine TDM auf dem Talspiegel (Ctrough) von Meropenem (MER) oder Piperacillin-Tazobactam (PIP) wird systematisch unmittelbar vor der vierten Dosis und nach jeder weiteren Dosisanpassung erneut vor der vierten Dosis durchgeführt. Die Dosierung wird angepasst, wenn die Blutspiegel außerhalb der therapeutischen Zielbereiche liegen. TDM wird mindestens zweimal pro Woche und bei ungünstigem klinischem Ergebnis oder signifikanter Veränderung des Serumkreatinins häufiger überwacht.

Ziele

Hauptziel:

Vergleich des Anteils des frühen Erreichens von Antibiotikakonzentrationszielen bei hyperfiltrierenden Patienten unter Verwendung entweder von Standarddosierungsempfehlungen (Kontrollgruppe, 1C) oder eines neuen Satzes von Dosierungsanpassungsregeln für Augmented Renal Clearance (DAR-ARC) (Interventionsgruppe, 1i).

Sekundäre Ziele:

1. Vergleich des Anteils der frühen Erreichung der Antibiotikakonzentrationsziele (für MER oder PIP) zwischen nicht hyperfiltrierenden Patienten (Kontrollgruppe 2) und der Interventionsgruppe (1i).
2. Vergleich der mittleren/medianen Dauer von Fieberepisoden zwischen Kontrollgruppen und Interventionsgruppe (1i)
3. Vergleich der Inzidenz unerwünschter Wirkungen von Interventionsmedikamenten (CTCAE v5, Grad 3 oder höher, Grad 2, der als wahrscheinlich/definitiv mit der Studienintervention und SAE verbunden beurteilt wird) zwischen den Kontrollgruppen (Gruppe 1c und 2) und der Interventionsgruppe (1i). )
4. Vergleich des Anteils der Patienten, die zu jedem Zeitpunkt während der Antibiotikabehandlung zwischen der Kontrollgruppe 1c und der Interventionsgruppe 1i eine TDM-basierte Neuanpassung der Antibiotikadosierung aufgrund eines Blutspiegels unter oder über den Zielbereichen benötigen.
5. Vergleich der mit der Schwartz-Formel auf Kreatinin-Basis geschätzten eGFR im Vergleich zur Schwartz-Formel auf Kreatinin- und Cystatin-C-Basis, der quadratischen Formel auf Kreatinin-Basis, den kombinierten quadratischen Formeln auf Kreatinin- und Cystatin-C-Basis, der Zappitelli-Formel und der Schwartz-Lyon-Formel.

Statistische Überlegungen Der Anteil der Erreichung der Zielbereiche vor der vierten Antibiotikadosis wird zwischen den beiden randomisierten Gruppen mit einer logistischen Regression mit gemischten Effekten verglichen.

Die Dauer des Fiebers wird mit der Kaplan-Meier-Methode analysiert. Mithilfe der Cox-Regressionsanalyse wird beurteilt, ob die Intervention die Dauer des Fiebers verkürzt.

Das Auftreten unerwünschter Ereignisse und das Ergebnis der fieberhaften Neutropenie-Episode werden mithilfe eines Chi-Quadrat-Tests zwischen den Gruppen verglichen.

Die Verwendung von TDM zur weiteren Anpassung der MER- und PIP-Dosierung wird anhand deskriptiver Statistiken untersucht. Es wird versucht, eine populationspharmakokinetische Beschreibung der MER- und PIP-Konzentration durchzuführen.

Um verschiedene eGFR-Formeln zu bewerten, berechnen wir den mittleren Unterschied in der eGFR-Schätzung für jede Formel im Vergleich zur Kreatinin-basierten Schwartz-Formel und bestimmen ein 95 %-Konfidenzintervall für jede Formel. Der Vergleich zwischen Hyperfiltration und Nicht-Hyperfiltration erfolgt mithilfe des Student-T-Tests oder des Kruskal-Wallis-Tests.

Sofern nicht anders angegeben, sind die gemeldeten α-Risiko-p-Werte zweiseitig und der Nominalgrenzwert wird auf 0,05 festgelegt.

Risiko-/Nutzenbewertung Das Risiko dieser Studie besteht in einer übermäßigen Exposition gegenüber Breitbandantibiotika. Dies impliziert dosisabhängige Nebenwirkungen von Medikamenten.

Hohe Blutspiegel (Ctrough) von Breitbandantibiotika wurden bei Erwachsenen mit reversiblen neurologischen und nephrologischen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Der in diesem Protokoll gewählte Schwellenwert liegt deutlich unter den Werten, bei denen das Risiko einer 50-prozentigen Zunahme der Nebenwirkungen für beide Antibiotika besteht. MER- und PIP-Dosen, die über die zugelassenen Dosen hinausgingen, wurden unter Berücksichtigung der therapeutischen Arzneimittelüberwachung nicht mit zusätzlichen Toxizitäten bei Erwachsenen in Verbindung gebracht. Die Beurteilung der renalen Clearance vor der Wahl der Dosierung, die tägliche klinische und biologische Überwachung sowie die regelmäßige Überwachung des Ctrough begrenzen die Risiken.

Der erwartete Nutzen wird eine verbesserte zirkulierende Exposition gegenüber Breitbandantibiotika sein. Dies könnte eine bessere Kontrolle der Infektion mit einem schnelleren und günstigeren klinischen Verlauf ermöglichen.