Aggiustamento del dosaggio degli antibiotici nei pazienti oncologici pediatrici con neutropenia febbrile e clearance renale aumentata (DAR-ARC)

Contesto e logica Nei pazienti oncologici pediatrici, la clearance renale aumentata (ARC) è un fattore comune che influenza gli esiti. La neutropenia febbrile, un evento frequente durante il trattamento del cancro, richiede farmaci antinfettivi per il trattamento. Tuttavia, l’ARC aumenta l’eliminazione di questi farmaci attraverso la filtrazione glomerulare, ponendo il rischio di livelli ematici insufficienti di antibiotici. Ciò può comportare difficoltà nella gestione delle infezioni e il rischio che emergano ceppi batterici resistenti agli antibiotici. La neutropenia febbrile è spesso associata all'ARC e in questi pazienti i dosaggi antibiotici standard spesso non raggiungono le concentrazioni target. Proponiamo di definire categorie di iperfiltrazione renale per aggiustare i dosaggi di antibiotici verso l'alto nei pazienti pediatrici con ARC.

Per stimare la funzionalità renale, vengono regolarmente misurate nel sangue molecole come la creatinina o la cistatina C. I medici si affidano comunemente alla formula di Schwartz per determinare la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) del paziente quando regolano il trattamento antibiotico. Sebbene siano state sviluppate altre formule a base di creatinina e/o cistatina C, la loro efficacia nei pazienti oncologici affetti da ARC rimane inesplorata. Se queste formule alternative si rivelassero più efficaci nelle situazioni ARC, ciò potrebbe indurre a riconsiderare il modo in cui determiniamo la GFR nei bambini iperfiltranti.

Misurazioni e procedure I medici decideranno se prescrivere piperacillina-tazobactam o meropenem, in base alla situazione clinica. Lo studio avrà 3 bracci, i due bracci di controllo riceveranno dosaggi standard di antibiotici (pazienti non iperfiltranti, gruppo di controllo 2 e pazienti iperfiltranti randomizzati al gruppo di controllo 1c). Il terzo gruppo, pazienti iperfiltranti randomizzati al gruppo di intervento 1i, riceverà dosi sperimentali. La randomizzazione verrà effettuata utilizzando REDCap®.

Un TDM al livello minimo (Ctrough) di meropenem (MER) o piperacillina-tazobactam (PIP) verrà sistematicamente eseguito appena prima della quarta dose e nuovamente prima della quarta dose dopo ogni ulteriore adattamento del dosaggio. Il dosaggio verrà aggiustato se i livelli ematici sono al di fuori degli intervalli terapeutici target. Il TDM sarà monitorato almeno due volte a settimana e più frequentemente in caso di esito clinico sfavorevole o cambiamento significativo della creatinina sierica.

Obiettivi

Obiettivo primario:

Confrontare la percentuale di raggiungimento precoce degli obiettivi di concentrazione di antibiotici nei pazienti iperfiltranti, utilizzando raccomandazioni di dosaggio standard (gruppo di controllo, 1C) o una nuova serie di regole di aggiustamento del dosaggio per la clearance renale aumentata (DAR-ARC) (gruppo di intervento, 1i).

Obiettivi secondari:

1. Confrontare la percentuale di raggiungimento precoce degli obiettivi di concentrazione di antibiotici (per MER o PIP) tra i pazienti non iperfiltranti (gruppo di controllo 2) e il gruppo di intervento (1i).
2. Confrontare la durata media/mediana degli episodi febbrili tra i gruppi di controllo e il gruppo di intervento (1i)
3. Confrontare l'incidenza degli effetti avversi dei farmaci di intervento (CTCAE v5, grado 3 o superiore, grado 2 ritenuto probabilmente/sicuramente correlato all'intervento in studio e al SAE) tra i gruppi di controllo (gruppi 1c e 2) e il gruppo di intervento (1i )
4. Confrontare la percentuale di pazienti che necessitano di un riaggiustamento basato sul TDM dei dosaggi di antibiotici a causa di livelli ematici inferiori o superiori agli intervalli target tra il gruppo di controllo 1c e il gruppo di intervento 1i, in qualsiasi momento durante il trattamento antibiotico.
5. Confrontare l'eGFR stimato con la formula di Schwartz a base di creatinina rispetto alla formula di Schwartz a base di creatinina e cistatina C, alla formula quadratica a base di creatinina, alle formule quadratiche combinate di creatinina e cistatina C, alla formula di Zappitelli e alla formula di Schwartz-Lyon.

Considerazioni statistiche La percentuale di raggiungimento degli intervalli target prima della quarta dose di antibiotico sarà confrontata tra i due gruppi randomizzati con una regressione logistica a effetti misti.

La durata della febbre sarà analizzata con il metodo Kaplan-Meier. L'analisi di regressione di Cox verrà utilizzata per valutare se l'intervento riduce la durata della febbre.

Il verificarsi di eventi avversi e l'esito dell'episodio di neutropenia febbrile saranno confrontati tra i gruppi utilizzando un test Chi-quadrato.

L'uso del TDM per un ulteriore aggiustamento del dosaggio di MER e PIP sarà esplorato con statistiche descrittive. Verrà tentata una descrizione farmacocinetica di popolazione della concentrazione di MER e PIP.

Per valutare diverse formule eGFR, calcoleremo la differenza media nella stima dell'eGFR per ciascuna formula rispetto alla formula di Schwartz basata sulla creatinina e determineremo un intervallo di confidenza al 95% per ciascuna formula. Il confronto tra iperfiltranti non iperfiltranti verrà effettuato utilizzando il test T di Student o il test Kruskal-Wallis.

Salvo diversa indicazione, i valori p del rischio α riportati saranno bilaterali e il limite nominale sarà fissato a 0,05.

Valutazione rischio/beneficio Il rischio di questo studio è la sovraesposizione ad antibiotici ad ampio spettro. Ciò implica eventi avversi dose-dipendenti dei farmaci.

Elevate concentrazioni ematiche minime (Ctrough) di antibiotici ad ampio spettro sono state associate a effetti collaterali neurologici e nefrologici reversibili negli adulti. Il livello soglia scelto in questo protocollo è ben al di sotto dei valori per i quali esiste il rischio di un aumento del 50% degli effetti collaterali per entrambi gli antibiotici. Dosi di MER e PIP superiori alle dosi autorizzate, guidate dal monitoraggio terapeutico del farmaco, non sono state associate a tossicità aggiuntive negli adulti. La valutazione della clearance renale prima della scelta del dosaggio, il monitoraggio clinico e biologico quotidiano e il monitoraggio regolare della Ctrough limiteranno i rischi.

Il beneficio atteso sarà una migliore esposizione circolante agli antibiotici ad ampio spettro. Ciò potrebbe consentire un migliore controllo dell’infezione con un decorso clinico più rapido e favorevole.